Vitamina D3 (Colecalciferol) y Calcitriol

Mecanismo

Vías de activación y biosíntesis

La síntesis y activación metabólica de la vitamina D requiere una secuencia de reacciones en tres órganos diferentes:

FOTO-SÍNTESIS CUTÁNEA 7-Deshidrocolesterol a Pre-D3

La radiación ultravioleta B solar (UVB, 290-315 nm) incide sobre el 7-deshidrocolesterol presente en el estrato espinoso de la epidermis, rompiendo el anillo B esteroideo para formar previtamina D₃, la cual experimenta una isomerización térmica espontánea a colecalciferol (Vitamina D₃).

HIDROXILACIÓN HEPÁTICA Síntesis de 25-Hidroxivitamina D [25(OH)D]

El colecalciferol transportado al hígado por la proteína ligadora de vitamina D (DBP) es hidroxilado en la posición C25 por la enzima mitocondrial CYP2R1 (25-hidroxilasa), generando calcifediol, la forma de reserva más abundante y el mejor marcador del estado corporal de la vitamina.

ACTIVACIÓN RENAL Síntesis de 1,25-Dihidroxivitamina D [1,25(OH)₂D]

En el túbulo contorneado proximal renal, la enzima mitocondrial CYP27B1 (1α-hidroxilasa) añade un segundo grupo hidroxilo en la posición C1 para formar calcitriol, el ligando hormonalmente activo. Esta enzima es estimulada de forma directa por la paratohormona (PTH) y la hipofosfatemia, e inhibida por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y el propio calcitriol.

La conversión renal se rige por la siguiente reacción catalizada por la CYP27B1:

Mecanismo de Acción Genómico en el Enterocito

El calcitriol libre difunde al interior de los enterocitos y se une al Receptor de Vitamina D (VDR). El complejo calcitriol-VDR se asocia con el receptor RXR y se transloca al núcleo, uniéndose a los elementos de respuesta a vitamina D (VDRE). Esto promueve la transcripción de las proteínas transportadoras implicadas en la absorción activa de calcio:

• TRPV6: Canal apical epitelial de calcio que facilita la entrada del catión al enterocito.
• Calbindina-D9k: Proteína transportadora intracelular que secuestra el calcio libre, previniendo la señalización inapropiada y facilitando su difusión hacia la membrana basolateral.
• PMCA1b: Bomba de calcio ATPasa basolateral que expulsa el calcio hacia la circulación portal.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Absorción pasiva en el intestino delgado (yeyuno e íleon), requiriendo de forma obligatoria la presencia de ácidos biliares para su emulsión y formación de micelas.
• Distribución: Circula unida en un 85% - 90% a la DBP y un 10% - 15% a la albúmina. Una fracción mínima difunde libre. Se acumula en el tejido adiposo corporal y en el músculo esquelético.
• Metabolismo de Inactivación: La enzima CYP24A1 (24-hidroxilasa) hidroxila tanto al calcifediol como al calcitriol en la posición C24, iniciando la cascada catabólica hacia ácido calcitroico, un metabolito inactivo hidrosoluble eliminado por la bilis.

Seguridad

Contraindicaciones, Efectos Adversos e Interacciones

Contraindicada de forma absoluta en Hipercalcemia activa, toxicidad por vitamina D o sospecha de sarcoidosis (los macrófagos granulomatosos expresan de forma autónoma CYP27B1 no regulada por la paratohormona, induciendo hipercalcemia severa).

La sobredosis persistente causa náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, deshidratación, calcificación ectópica de tejidos blandos (nefrocalcinosis, calcificación de vasos sanguíneos) y arritmias cardíacas por hipercalcemia. Interacciona con orlistat, colestiramina y aceite mineral, los cuales disminuyen de forma drástica su absorción oral.