Donepezilo

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Inhibidor reversible no competitivo altamente selectivo de la enzima acetilcolinesterasa a nivel del sistema nervioso central, con escasa afinidad por la butirilcolinesterasa periférica. Al unirse selectivamente a la colinesterasa cerebral, incrementa la concentración del neurotransmisor acetilcolina en las hendiduras sinápticas de las vías colinérgicas corticales y del prosencéfalo basal, que sufren una degeneración progresiva en pacientes afectos de demencia. Esto potencia de forma transitoria la transmisión cognitiva y conductual conservada en la enfermedad de Alzheimer.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

• Vías: Oral (comprimidos recubiertos y bucodispersables). Se administra preferentemente por la noche, antes de acostarse, para mitigar los mareos y náuseas colinérgicas iniciales.
• Absorción: Excelente absorción oral, alcanzando concentraciones máximas en unas 3 a 4 horas.
• Metabolismo: Hepático extenso mediante oxidación celular por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, sufriendo además posterior glucuronidación. Posee dos metabolitos activos de menor potencia.
• Vida media: Excepcionalmente prolongada, de aproximadamente 70 horas. Esto permite una sola toma al día y requiere semanas de tratamiento para alcanzar concentraciones estables en el estado de equilibrio.
• Excreción: Mixta, orina (57%) y heces (15%) en forma de metabolitos y principio activo libre.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Aprobadas y Off-label

Aprobadas: Tratamiento sintomático de la demencia leve, moderada y grave de tipo Alzheimer.

Off-label: Deterioro cognitivo leve asociado a demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy difusos, deterioro cognitivo en esclerosis múltiple.

Dosificación y Ajustes

Demencia de Alzheimer (Oral): Dosis inicial de 5 mg por vía oral una vez al día por la noche. Tras un período mínimo de 4-6 semanas de tolerancia demostrada, incrementar la dosis a la habitual de mantenimiento de 10 mg una vez al día. En demencia moderada-grave se puede elevar a 23 mg/día tras varios meses de dosis de 10 mg.

Ajuste renal/hepático: No requiere pautas de reducción inicial sistemática en insuficiencia renal o hepática moderada. Se aconseja precaución en cirrosis descompensada.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas: Hipersensibilidad demostrada al donepezilo o derivados de la piperidina de uso farmacéutico.

Relativas: Trastornos de conducción cardíaca preexistentes (enfermedad del nodo sinusal, bloqueo auriculoventricular de cualquier grado sin marcapasos), asma bronquial grave de base, úlcera péptica activa o antecedentes de sangrado gastrointestinal.

Efectos Adversos (RAM)

Frecuentes: Diarrea acuosa moderada, calambres musculares nocturnos, fatiga diurna, náuseas posdosis, insomnio de inicio, sueños vívidos e inusuales, anorexia moderada con pérdida ponderal leve.

Graves: Bradicardia sinusal severa, síncope de origen vagal (que puede provocar caídas y fracturas óseas en ancianos), bloqueo cardíaco avanzado, hemorragia gastrointestinal de origen ulceroso, convulsiones epilépticas generalizadas transitorias.

Interacciones

Fármacos anticolinérgicos (p. ej., trihexifenidilo, benzotropina): Antagonismo directo farmacodinámico del beneficio cognitivo de la terapia.

Inductores de la CYP3A4 o CYP2D6 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina): Aceleran el aclaramiento hepático, disminuyendo notablemente los niveles plasmáticos de donepezilo.

Embarazo y Lactancia

Clasificación FDA: Categoría C. No se dispone de datos clínicos controlados o concluyentes sobre seguridad gestacional o excreción láctea; se desaconseja su uso.