Sildenafilo, Bosentán, Ambrisentán, Epoprostenol y Riociguat

Mecanismo

Vías moleculares de intervención vascular

La hipertensión pulmonar se caracteriza por vasoconstricción patológica severa, remodelación proliferativa del endotelio y trombosis in situ de las pequeñas arterias pulmonares.

1. La Vía del Óxido Nítrico (Vasodilatadora):
   • Sildenafilo / Tadalafilo: Son inhibidores potentes y selectivos de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), la cual degrada de manera fisiológica al GMP cíclico (GMPc) en las células de músculo liso vascular. Al bloquear la PDE-5, el sildenafilo mantiene concentraciones elevadas de GMPc intracelular, induciendo despolarización de la membrana, vasodilatación pulmonar profunda y reducción de la hipertrofia de la íntima.
   • Riociguat (Estimulador de la Guanilato Ciclasa Soluble - GCs): Actúa de manera independiente de los niveles de óxido nítrico basal. Se une directamente a la enzima GCs en la célula muscular, sensibilizándola al óxido nítrico endógeno y estimulando directamente la producción de GMPc celular.
2. La Vía de la Endotelina (Vasoconstrictora):
   • La endotelina 1 (ET-1) es un péptido sintetizado por el endotelio dañado que estimula de forma prolongada la vasoconstricción y proliferación vascular a través de receptores ET_A (músculo liso) y ET_B (endotelio).
   • Bosentán: Es un antagonista dual competitivo de receptores ET_A y ET_B.
   • Ambrisentán / Macitentán: Son antagonistas selectivos de alta afinidad por el receptor ET_A, bloqueando la vasoconstricción y la hipertrofia muscular sin alterar la depuración de endotelina mediada por el receptor ET_B.
3. La Vía de la Prostaciclina (Vasodilatadora y Antitrombótica):
   • La prostaciclina (PGI₂) estimula el receptor IP acoplado a proteína G_s, activando la vía del AMPc en el músculo vascular e inhibiendo la agregación plaquetaria.
   • Epoprostenol: Es prostaciclina sintética de muy corta vida media (< 6 minutos), que requiere una infusión intravenosa continua mediante catéter venoso permanente.
   • Selexipag: Es un agonista selectivo no prostanoide del receptor IP que se administra de forma oral, con una vida media prolongada.

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste Clínico

• Sildenafilo (Revatio): 20 mg vía oral tres veces al día de forma fija.
• Bosentán: 62.5 mg vía oral dos veces al día durante las primeras 4 semanas, con escalada progresiva a 125 mg dos veces al día según tolerancia y transaminasas.
• Ambrisentán: 5 mg a 10 mg vía oral una vez al día.

Seguridad

Interacción Crítica Absoluta: Inhibidores de PDE-5 y Nitratos

Está estrictamente contraindicada la coadministración de inhibidores de PDE-5 (Sildenafilo, Tadalafilo) o estimuladores de GCs (Riociguat) con fármacos donadores de óxido nítrico o nitratos orgánicos (como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida o nitrito de amilo). La sinergia extrema de acumulación de GMPc a nivel sistémico provoca una vasodilatación arterial masiva e incontrolable, desencadenando hipotensión arterial profunda refractaria, colapso cardiovascular y muerte.

Farmacocinética y Seguridad

• Bosentán (Riesgo de Hepatotoxicidad): Su administración crónica induce incrementos severos en las transaminasas hepáticas (>3 veces el límite normal) en un 10% de los pacientes debido a la inhibición competitiva de las bombas de excreción de sales biliares. *Obligatorio:* Realizar pruebas de función hepática mensuales durante todo el tratamiento. Además, es un inductor enzimático potente de CYP3A4 y CYP2C9.
• Epoprostenol (Riesgos de dispositivo): La interrupción abrupta de la infusión por fallo de la bomba infusora o desplazamiento del catéter puede provocar una crisis de hipertensión pulmonar de rebote con fallo ventricular derecho agudo potencialmente mortal.