Nintedanib y Pirfenidona

Mecanismo

🧬 Nintedanib

• Clase: Inhibidor intracelular de triple tirosina quinasa.
• Dianas: Bloquea los receptores VEGFR (1-3), PDGFR (α/β) y FGFR (1-3).
• Inhibe la proliferación y migración de fibroblastos alveolares estimulados por factores de crecimiento.

🧪 Pirfenidona

• Clase: Molécula sintética antifibrótica y antiinflamatoria oral.
• Mecanismo: Disminuye la síntesis y actividad de la citoquina profibrótica TGF-β.
• Reduce la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos activos y la síntesis de colágeno fibrilar.

Mecanismo de acción

La patogenia de la fibrosis pulmonar se inicia por microlesiones alveolares epiteliales recurrentes que estimulan la liberación continua de mediadores de crecimiento celular y citoquinas profibróticas por parte de macrófagos y neumocitos lesionados.

Nintedanib: Es una molécula pequeña que compite directamente por el sitio de unión del ATP en el dominio catalítico quinasa intracelular de tres familias de receptores transmembrana:

• Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR).
• Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR).
• Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR).

Al bloquear la autofosforilación celular de estos receptores, el nintedanib interrumpe las cascadas de señalización intracelular secundarias de las quinasas Lck, Src y Lyn. Esto detiene de forma coordinada la proliferación y migración celular, así como la transformación de fibroblastos en miofibroblastos secretores de colágeno.

Pirfenidona: Su mecanismo celular exacto continúa en investigación, pero ejerce una potente acción anti-fibrosante al:

1. Suprimir la cascada de señalización de TGF-β (Factor de Crecimiento Transformante Beta): Disminuye de forma drástica la fosforilación y translocación de las proteínas transductoras Smad2 y Smad3, inactivando la producción de colágeno extracelular tipo I y III.
2. Disminuir la síntesis de citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1β.
3. Reducir la acumulación y diferenciación celular de fibroblastos inducida por alérgenos o quimiocinas locales.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Nintedanib: Biodisponibilidad oral baja de solo el 4.7% debido a un metabolismo de primer paso hepático extenso. Altamente unido a proteínas plasmáticas (>97%). Se metaboliza de forma predominante por hidrólisis enzimática (vía esterasas plasmáticas) seguido de glucuronidación. Menos del 1% se elimina por vía renal; su vía principal es fecal/biliar (93%). Vida media de 9.5 horas.
• Pirfenidona: Biodisponibilidad del 80%, metabolizada extensamente en el hígado en un 95% por la vía de CYP1A2 a metabolitos inactivos. Excreción de forma urinaria (80%). Vida media de 2.5 horas.

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste Clínico

• Nintedanib (Ofev): 150 mg por vía oral dos veces al día con alimentos. Si aparece diarrea refractaria o elevación de transaminasas, la dosis puede reducirse temporalmente a 100 mg dos veces al día.
• Pirfenidona (Esbriet): Pauta de titulación semanal ascendente obligatoria: Semanal 1: 267 mg tres veces al día; Semana 2: 534 mg tres veces al día; Semana 3 y posteriores: 801 mg tres veces al día (dosis de mantenimiento total de 2403 mg al día administrados con alimentos).

Ajuste en Insuficiencia Hepática: Contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C) debido al riesgo elevado de hepatoxicidad irreversible.

Seguridad

Efectos adversos (RAM)

• Nintedanib: El efecto adverso limitante es la diarrea acuosa moderada a severa (ocurre en un ≈ 62% de los pacientes por estimulación del VEGFR a nivel de las vellosidades entéricas), náuseas, vómitos, elevación de transaminasas y riesgo potencial de hemorragia o eventos tromboembólicos arteriales.
• Pirfenidona: El efecto adverso limitante es la reacción de fotosensibilidad cutánea y erupción dérmica grave (ocurre en un ≈ 30% de los pacientes, requiere el uso obligatorio diario de protectores solares de amplio espectro SPF 50 y evitar la exposición solar directa), náuseas, dispepsia, fatiga extrema e incremento de transaminasas.

Clínica

Eficacia en Ensayos Clínicos Pivote (FPI)

Los ensayos clínicos fase III del nintedanib (estudios INPULSIS-1 y 2) y de la pirfenidona (estudio ASCEND) demostraron de forma concluyente que ambos tratamientos enlentecen la velocidad de progresión de la enfermedad de forma comparable, logrando una reducción de aproximadamente el 50% en la tasa anual de disminución de la Capacidad Vital Forzada (FVC) en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.