Montelukast, Zafirlukast y Zileutón

Mecanismo

La vía de los cisteinil-leucotrienos

En respuesta a estímulos inmunológicos o físicos, la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de las membranas celulares, el cual es procesado por la enzima 5-lipoxigenasa (5-LOX) y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) para producir leucotrieno A4 (LTA₄). Éste se convierte en LTC₄, LTD₄ y LTE₄ (los cisteinil-leucotrienos), que son liberados por mastocitos y eosinófilos.

Los cisteinil-leucotrienos se unen al receptor CysLT₁ localizado en el músculo liso bronquial y en el endotelio capilar de la mucosa, induciendo:

• Bronconstricción potente (≈ 1000 veces más potente que la histamina).
• Hipersecresión de moco espeso y disminución del aclaramiento mucociliar.
• Edema de la submucosa por extravasación plasmática e incremento de la quimiotaxis de eosinófilos.

🚫 Montelukast / Zafirlukast

• Mecanismo: Antagonistas competitivos y selectivos del receptor CysLT₁.
• Bloquean la acción de LTD₄ y LTE₄ en el receptor muscular, inhibiendo la contracción y el edema bronquial de manera eficaz.

🧪 Zileutón

• Mecanismo: Inhibidor directo de la enzima 5-lipoxigenasa (5-LOX).
• Bloquea el origen de la vía metabólica, impidiendo la síntesis de todos los leucotrienos (incluyendo el quimiotáctico de neutrófilos LTB₄).

Farmacocinética

Farmacocinética

• Montelukast: Absorción rápida por vía oral, con una biodisponibilidad del 64%. Altamente unido a proteínas plasmáticas (> 99%). Metabolizado extensamente en el hígado por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C9. Excreción casi exclusivamente biliar/fecal. Vida media de 3 - 5.5 horas.
• Zileutón: Absorción rápida, metabolizado en hígado por glucuronidación y CYP1A2. Vida media de 2.5 horas. Requiere monitorización periódica de transaminasas hepáticas por riesgo de hepatotoxicidad.

Indicaciones y dosis

Indicaciones clínicas aprobadas

• Asma bronquial: Alternativa al uso de corticoides inhalados en asma leve intermitente, o más comúnmente, como tratamiento complementario en pacientes que no logran un control óptimo con ICS/LABA.
• Rinitis alérgica estacional o perenne.
• Prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio.
• Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA / Tríada de Samter): (Asma, poliposis nasal e intolerancia a la aspirina). Estos pacientes tienen una sobreproducción basal constitucional de leucotrienos, mostrando una alta sensibilidad terapéutica a los LTRA.

Dosificación y Ajuste Clínico

Montelukast (Dosis única diaria, preferiblemente por la noche):

• Adultos y adolescentes 15 años: 10 mg vía oral en comprimidos estándar.
• Pacientes pediátricos 6 - 14 años: 5 mg vía oral en comprimidos masticables.
• Pacientes pediátricos 2 - 5 años: 4 mg vía oral en comprimidos masticables o granulado oral.

Ajuste en Insuficiencia Renal y Hepática: No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal de ningún grado ni en insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A/B) para el montelukast.

Seguridad

Alerta de Seguridad FDA (Black Box): Efectos Neuropsiquiátricos del Montelukast

El montelukast atraviesa la barrera hematoencefálica y ha sido asociado de forma inequívoca con la aparición de efectos adversos neuropsiquiátricos graves, lo que motivó una advertencia de recuadro negro (*Black Box Warning*) por la FDA. Estos efectos incluyen agitación, pesadillas vívidas, insomnio, depresión mayor y comportamiento suicida (ideación e intento de suicidio). El tratamiento debe interrumpirse de forma inmediata si aparecen cambios de humor o del comportamiento en el paciente.