Teofilina y Aminofilina

Mecanismo

Mecanismo de acción

La teofilina actúa a través de múltiples vías celulares dependientes de la concentración sérica alcanzada:

1. Inhibición no selectiva de Fosfodiesterasas (PDE): Inhibe las isoenzimas PDE3 (musculatura lisa bronquial y cardíaca) y PDE4 (células inflamatorias). Esto previene la degradación de AMPc, aumentando sus niveles intracelulares e induciendo relajación muscular moderada. Se requiere una alta concentración plasmática (> 10 µg/mL).
2. Antagonismo del receptor de Adenosina (A₁ y A₂): La adenosina actúa como un bronconstrictor endógeno en pacientes asmáticos y promueve la degranulación de mastocitos. La teofilina bloquea competitivamente esta acción.
3. Activación de la Histona Deacetilasa 2 (HDAC2): *Mecanismo de baja dosis.* El estrés oxidativo en EPOC activa el receptor celular de citoquinas inflamatorias y desactiva la enzima HDAC2 (esencial para que el receptor de glucocorticoides pueda silenciar los genes inflamatorios). La teofilina a bajas dosis terapéuticas (5 - 10 µg/mL) recluta y activa de forma selectiva a la HDAC2, restaurando de manera eficaz la sensibilidad celular a los corticoides.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Excelente absorción oral de las formulaciones de liberación sostenida (> 95%).
• Distribución: Volumen de distribución de 0.5 L/kg. Unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 40%.
• Metabolismo: Hepático extenso por el sistema citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP1A2 (90%) y de forma menor por CYP3A4. Sufre saturación metabólica a dosis elevadas (cinética no lineal).
• Excreción: Renal (solo el 10% se elimina sin cambios).
• Vida media: Altamente variable. 6 a 8 horas en adultos sanos no fumadores; disminuye a 4-5 horas en fumadores (por inducción del CYP1A2 por hidrocarburos); aumenta a > 24 horas en pacientes con cirrosis hepática descompensada o insuficiencia cardíaca.

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos (Teofilina de liberación sostenida):

• Dosis estándar: 200 mg a 300 mg vía oral cada 12 horas. Se recomienda ajustar la dosis de forma individualizada para mantener niveles plasmáticos séricos entre 5 y 12 µg/mL.
• Aminofilina intravenosa (Urgencias): Reservado para crisis graves refractarias a terapia inhalatoria. Bolo de carga de 5 - 6 mg/kg intravenoso lento en 30 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 0.5 mg/kg/hora. *Obligatorio:* Medir niveles plasmáticos de teofilina tras 12-24 horas de infusión.

Ajuste en Insuficiencia Renal y Hepática: Contraindicado en insuficiencia hepática Child-Pugh C a menos que se realice un control de niveles séricos diario. Reducir la dosis a la mitad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa.

Seguridad

Riesgo de Intoxicación y Estrecho Margen Terapéutico

El rango terapéutico clásico de la teofilina para la broncodilatación es de 10 a 20 µg/mL, y los efectos adversos graves aparecen a concentraciones superiores a 20 µg/mL. No obstante, a dosis bajas de 5 - 10 µg/mL se conserva el beneficio antiinflamatorio y se minimizan las RAMs. Las manifestaciones de intoxicación grave incluyen arritmias ventriculares refractarias (taquicardia ventricular, torsión de puntas) y convulsiones generalizadas de difícil control médico por antagonismo del receptor GABA cerebral.

Efectos adversos (RAM)

• Frecuentes con niveles plasmáticos >15 µg/mL: Náuseas y vómitos persistentes (por estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora), cefalea pulsátil, insomnio de conciliación y nerviosismo (por bloqueo de adenosina central).
• Graves (>25 µg/mL): Taquicardia supraventricular (TSV), fibrilación auricular de respuesta ventricular rápida, hipopotasemia severa, convulsiones epileptiformes de difícil control.

Interacciones farmacológicas

• Inhibidores del CYP1A2 (Aumentan niveles de teofilina): Coadministración con Ciprofloxacino, Fluvoxamina o Eritromicina puede duplicar o triplicar de forma rápida la concentración plasmática de teofilina, induciendo arritmias potencialmente mortales. Se requiere reducir la dosis de teofilina a la mitad de forma profiláctica.
• Inductores del CYP1A2 (Disminuyen niveles de teofilina): Tabaco, Rifampicina, Carbamazepina y Fenitoína. Requieren incrementos significativos de la dosis.