Mostazas Nitrogenadas y Oxazafosforinas: Ciclofosfamida e Ifosfamida

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Agentes citotóxicos alquilantes bifuncionales pertenecientes al grupo de las oxazafosforinas.

Mecanismo de Acción

La ciclofosfamida y la ifosfamida son profármacos que requieren activación metabólica por el sistema citocromo P450 hepático. Su metabolito intermedio (4-hidroxiciclofosfamida) tautomeriza a aldofosfamida, que se rompe de forma espontánea en las células diana para liberar el catión mostaza de fosforamida y acroleína.

Alquilación del ADN en la Posición N7 de la Guanina

1. Formación del Ion Aziridinio: El extremo beta-cloroetilo del metabolito activo sufre una ciclación intramolecular con eliminación del ion cloruro, generando un intermediario altamente reactivo cargado positivamente: el ion aziridinio.

2. Ataque Nucleofílico: Este ion aziridinio es sometido a un ataque nucleofílico por parte del átomo de nitrógeno en la posición 7 (N7) de los residuos de guanina en la doble hélice de ADN.

Ion Aziridinio Alquilación del N7 de la Guanina Puentes Interhebra e Intrahebra

3. Enlaces Cruzados Bifuncionales: Al poseer dos brazos reactivos cloroetilo, el compuesto alquila una segunda guanina adyacente o en la hebra complementaria, consolidando enlaces cruzados interhebra (cross-links) permanentes. Esto impide la separación de las hebras durante la replicación celular en la fase S del ciclo celular, activando la vía apoptótica dependiente de p53.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: La ciclofosfamida posee una absorción oral excelente (>90%), metabolizándose rápidamente en el hígado. La ifosfamida se administra exclusivamente de forma intravenosa debido a la necesidad de estrecho monitoreo por su perfil de neurotoxicidad.
• Biotransformación: La ciclofosfamida se activa principalmente por las isoenzimas CYP2B6 y CYP2C19. La ifosfamida es activada preferentemente por la isoenzima CYP3A4, lo que explica la alta liberación de cloroacetaldehído (un metabolito neurotóxico directo).
• Eliminación: Se excretan por filtración renal en forma de metabolitos activos e inactivos. Menos del 15% de la ciclofosfamida se aclara por vía urinaria de forma inalterada.
• Vida media (t_1/2): La vida media de eliminación plasmática de la ciclofosfamida varía entre 4 y 8 horas; la de la ifosfamida es de aproximadamente 6 a 15 horas (dosis dependiente).

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Cáncer de Mama (Esquema AC): Doxorrubicina (60 mg/m²) + Ciclofosfamida (600 mg/m²) administrado cada 21 días por 4 ciclos.
• Linfomas no Hodgkin (Esquema CHOP): Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina (Oncovin) y Prednisona.
• Sarcomas de Tejidos Blandos y Óseos: Ifosfamida a dosis altas (2-3 g/m²/d) combinada con Doxorrubicina o Etopósido.
• Trastornos Autoinmunes Graves (off-label): Nefritis lúpica activa refractaria o vasculitis de Wegener, empleando pulsos intravenosos mensuales de dosis bajas.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Ciclofosfamida estándar: 500 - 1000 mg/m² IV en infusión única cada 21 días.
• Ifosfamida estándar: 1.5 - 2.5 g/m²/dia IV en infusión de 1-2 horas durante 3 a 5 días consecutivos. Requiere dosis concomitante de MESNA al 60% de la dosis total de ifosfamida (dividida en tomas a la hora 0, 4 y 8 de iniciar la infusión o como infusión continua).
• Ajuste Renal: Si la depuración de creatinina es < 30 mL/min, se debe reducir la dosis de ambos compuestos en un 25-30% para limitar la retención de metabolitos activos.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o a oxazafosforinas.
• Mielosupresión basal grave (Neutrófilos < 1000/mm³, Plaquetas < 50.000/mm³).
• Cistitis hemorrágica activa o antecedentes de toxicidad urotelial inducida por quimioterapia previa.
• Infección urinaria baja u obstrucción activa del tracto urinario de salida.

Contraindicaciones Relativas

• Disfunción renal moderada a grave (riesgo de acumulación de metabolitos urotóxicos).
• Disfunción hepática severa (altera la activación metabólica de la prodroga).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Mielosupresión: Neutropenia limitante de dosis con nadir a los 10-14 días tras la infusión; recuperación hematológica completa en el día 21.
• Urotelial: Cistitis hemorrágica severa secundaria a la acumulación vesical de acroleína.
• Gastrointestinal: Náuseas y vómitos de moderado a alto potencial emetogénico (requiere profilaxis triple con antagonista 5-HT3, dexametasona y aprepitant).
• Neurológica (Exclusiva de Ifosfamida): Encefalopatía metabólica con confusión, alucinaciones y letargia mediada por la acumulación de cloroacetaldehído en el sistema nervioso central.

Toxicidad Crítica: Cistitis Hemorrágica por Acroleína y el Rol de MESNA

La descomposición espontánea de la oxazafosforina activa genera acroleína, un aldehído insaturado sin actividad antitumoral pero con un perfil nefrotóxico directo sobre las células del epitelio vesical urinario:

Acroleína Libre + Urotelio Agotamiento de Tioles de Membrana Desprendimiento Epitelial y Hemorragia Difusa

Para contrarrestar este efecto, es mandatorio administrar MESNA (2-mercaptoetanosulfonato de sodio) en combinación con hidratación salina agresiva. El grupo tiol libre de MESNA reacciona químicamente en el pH ácido de la orina con el grupo electrófilo de la acroleína, formando un tioéter soluble no tóxico y estable, anulando el daño celular directo en la mucosa vesical.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Inductores de CYP3A4 y CYP2B6 (Fenitoína, Carbamazepina, Rifampicina): Aceleran drásticamente la tasa de activación del profármaco, elevando de forma aguda la liberación de metabolitos tóxicos y potenciando la mielosupresión y la urotoxicidad.
• Inhibidores de CYP (Fluconazol, Claritromicina): Disminuyen la velocidad de transformación a su forma activa, reduciendo la eficacia antitumoral real.