Coordinados de Platino: Cisplatino, Carboplatino y Oxaliplatino

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Agentes citotóxicos no clásicos, metales de coordinación pesados que actúan como inductores de aductos de ADN.

Mecanismo de Acción

Tras entrar en la célula por transporte activo (canal CTR1) o difusión pasiva, las moléculas pierden sus ligandos cloro o carboxilato debido a la baja concentración de cloruro intracelular (4 mM frente a 100 mM extracelular), hidrolizándose para formar el complejo catiónico aquo de platino reactivo.

Formación de Aductos de Platino: Intrahebra e Interhebra

1. Acuación del Platino: El desplazamiento de los átomos de cloro (Cisplatino) o de la porción dicarboxilato (Carboplatino) por moléculas de agua activa el átomo metálico central de platino (II).

2. Apareamiento con la Guanina: El complejo reactivo forma enlaces covalentes coordinados estables con el átomo de nitrógeno 7 (N7) de dos residuos de purinas adyacentes en la misma hebra del ADN.

Cisplatino-Aquo + N7-Guanina Aductos Intrahebra 1,2-d(GpG) (90%) Distorsión de la Doble Hélice

3. Bloqueo del Reparador del ADN: Esta distorsión estructural de la doble hélice desvía las proteínas con dominio HMG (High Mobility Group) e inhibe los mecanismos de reparación por escisión de nucleótidos (NER), deteniendo de forma irreversible la actividad de la polimerasa e induciendo apoptosis.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Distribución y Unión Proteica: El cisplatino plasmático libre decae rápidamente debido a una unión irreversible a proteínas plasmáticas (fundamentalmente albúmina) superior al 90% dentro de las primeras horas de infusión. El oxaliplatino se une irreversiblemente a eritrocitos y proteínas del estroma periférico.
• Metabolismo: No se metabolizan por enzimas de fase I ni fase II hepáticas del citocromo CYP450. Sufren una desactivación no enzimática por conjugación espontánea intracelular con grupos sulfhidrilo de glutatión.
• Eliminación: Se aclaran mediante excreción renal. El aclaramiento del carboplatino se correlaciona con la filtración glomerular, lo que permite el cálculo exacto de la dosis utilizando el aclaramiento de creatinina.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Cisplatino: Cáncer de pulmón no microcítico (combinado con Gemcitabina o Pemetrexed), cáncer epitelial de ovario avanzado, cáncer de cuello uterino (como radiosensibilizador semanal a dosis de 40 mg/m²), tumores germinales de testículo (Régimen BEP).
• Carboplatino: Cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, tumores de cabeza y cuello refractarios a cisplatino o en pacientes con comorbilidad renal significativa.
• Oxaliplatino (Esquema FOLFOX): Cáncer de colon y recto adyuvante o metastásico, combinado con 5-Fluorouracilo y Leucovorina.

Dosificación de Carboplatino mediante la Fórmula de Calvert

La dosis de Carboplatino no se calcula habitualmente por superficie corporal, sino por el objetivo de exposición sistémica deseado utilizando el Área Bajo la Curva (AUC) mediante el aclaramiento renal:

Dosis total (mg) = Target AUC (mg · min/mL) × ( GFR (mL/min) + 25 )

Donde la GFR (tasa de filtración glomerular) se estima mediante Cockcroft-Gault. Se aplica un límite máximo para la GFR de 125 mL/min para prevenir la toxicidad hematológica severa en pacientes con aclaramiento supranormal.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Cisplatino: 50 - 100 mg/m² IV en infusión única cada 21 días.
• Carboplatino: Dosis calculada por Calvert (habitualmente con objetivos de AUC de 4 a 6).
• Oxaliplatino: 85 - 130 mg/m² IV en infusión de 2 horas cada 14 o 21 días.
• Ajustes Clínicos: En caso de que la depuración renal baje de 50 mL/min, suspender o sustituir el cisplatino; la dosis de carboplatino se recalcula automáticamente por fórmula. Para oxaliplatino, si hay neuropatía con dolor persistente de grado 2, se sugiere una reducción de dosis del 20%.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Cisplatino

• Disfunción renal moderada a grave (Cl_Cr < 50-60 mL/min).
• Pérdida auditiva neurosensorial preexistente clínicamente significativa.
• Neuropatía periférica preexistente de grado 2 o superior.
• Insuficiencia cardíaca descompensada.

Contraindicaciones de Oxaliplatino

• Neuropatía sensitiva periférica preexistente con deterioro funcional basal persistente.
• Hipersensibilidad confirmada a metales de platino.
• Mielosupresión profunda no recuperada.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Cisplatino: Nefrotoxicidad tubular aguda limitante (necrosis de células epiteliales del túbulo contorneado proximal), ototoxicidad bilateral acumulativa irreversible, potencial emetógeno extremo.
• Carboplatino: Mielosupresión dosis-dependiente profunda, afectando principalmente a la línea plaquetaria (trombocitopenia de nadir tardío a los 14-21 días).
• Oxaliplatino: Neuropatía periférica aguda y crónica. La forma aguda cursa con parestesias transitorias en extremidades y región perioral, exacerbadas o desencadenadas de forma característica por la exposición a temperaturas bajas (bebidas frías, aire acondicionado).

Gestión de la Nefrotoxicidad por Cisplatino: Hidratación e Iones

El daño tubular por cisplatino está ligado a la captación de platino libre por las células de los túbulos proximales a través de los transportadores OCT2. Provoca necrosis de las vellosidades y pérdida masiva de electrolitos (magnesio, potasio y calcio):

Infiltración de Platino en OCT2 Necrosis Tubular Proximal Pérdida Masiva de Mg²⁺ y K⁺

Es indispensable instaurar una hidratación salina isotónica intravenosa pre y post-infusión agresiva (mínimo de 1 a 2 litros de solución salina al 0.9%) suplementada con 20 mEq de cloruro de potasio y 10-20 mEq de sulfato de magnesio por litro para forzar una diuresis alcalina y reducir la vida media intratubular del catión libre.