Inhibidores de Tirosina Quinasa Selectivos: Imatinib y Osimertinib

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Pequeñas moléculas sintéticas dirigidas por vía oral, inhibidores reversibles e irreversibles de quinasas de membrana o citoplasmáticas.

Mecanismo de Acción

• Imatinib: Es un inhibidor selectivo de la hendidura de unión al ATP de la tirosina quinasa BCR-ABL (la proteína quimérica sintetizada por la translocación del cromosoma Filadelfia t(9;22)). Al bloquear el bolsillo del ATP, impide la autofosforilación de la quinasa, silenciando las cascadas mitogénicas que promueven la proliferación mieloide descontrolada de la leucemia. También actúa como inhibidor de los receptores tirosina quinasa de membrana KIT (CD117) y PDGFR.
• Osimertinib: Es un inhibidor de tirosina quinasa de tercera generación que se une de forma covalente e irreversible al residuo Cys797 en el dominio quinasa de los receptores mutados del EGFR. Está diseñado para bloquear de forma selectiva tanto las mutaciones de sensibilización primaria (L858R y deleción del axón 19) como la mutación adquirida de resistencia secundaria de gatekeeper T790M, respetando en gran medida el EGFR de tipo salvaje para reducir la toxicidad en piel y colon.

El Bloqueo de la Mutación T790M por Osimertinib

La mutación de resistencia adquirida T790M consiste en la sustitución de una treonina por una metionina en la posición 790 en el dominio del bolsillo de unión al ATP de EGFR. Esta mutación genera un impedimento estérico que aumenta la afinidad de la quinasa por el ATP, desplazando de forma competitiva a los inhibidores de primera generación (Erlotinib, Gefitinib):

EGFR-T790M Afinidad Extrema por ATP Fallo de ITK de 1ª Gen Resistencia Tumoral

Osimertinib evita esta resistencia formando un enlace covalente irreversible con el residuo de cisteína 797 de la quinasa, lo que silencia de forma persistente la señal del receptor independientemente del ATP competidor, induciendo apoptosis en las células tumorales mutadas.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción oral y Biodisponibilidad: Excelente absorción oral rápida, con una biodisponibilidad del 98% para imatinib (ingerido junto con alimentos para disminuir la irritación gástrica directa). Osimertinib posee una absorción lenta con biodisponibilidad superior al 70%, independiente del pH gástrico.
• Metabolismo: Metabolismo hepático de fase I extenso mediado predominantemente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 para ambos fármacos. El imatinib genera el metabolito activo circulante N-desmetilado; el osimertinib es biotransformado a los metabolitos activos AZ5104 y AZ7550.
• Eliminación: Aclaramiento hepatobiliar predominante, excretándose más del 70-80% de las dosis en las heces como metabolitos activos e inactivos.
• Vida media (t_1/2): La vida media de eliminación es de aproximadamente 18 horas para el imatinib, facilitando una dosis diaria oral; la de osimertinib es prolongada, de aproximadamente 48 a 55 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Imatinib: Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Filadelfia positiva (Ph+) en fase crónica, acelerada o crisis blástica; Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST) que expresan receptores KIT (CD117) positivos metastásicos o como adyuvancia quirúrgica.
• Osimertinib: Cáncer de pulmón no microcítico metastásico o adyuvante con mutaciones de sensibilización activa de EGFR detectadas, o con mutación adquirida T790M positiva tras fracaso de ITK previo.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Imatinib oral: 400 - 600 mg vía oral una vez al día con la comida y un vaso de agua grande.
• Osimertinib oral: 80 mg vía oral una vez al día de forma continuada, con o sin alimentos.
• Ajustes Clínicos: Para imatinib, si hay toxicidad hematológica (plaquetas < 50.000/mm³ o neutrófilos < 1000/mm³), suspender hasta recuperación y reanudar a dosis de 300 - 400 mg/dia. Para osimertinib, si hay sospecha de neumonitis intersticial, suspender de forma inmediata y definitiva; si hay prolongación de QTc > 500 ms, interrumpir hasta recuperación y reajustar dosis a 40 mg/dia.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Imatinib

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Disfunción renal moderada a grave de curso descompensado.
• Embarazo confirmado.

Contraindicaciones de Osimertinib

• Antecedentes de neumonitis intersticial difusa o fibrosis pulmonar inducida por fármacos.
• Uso concomitante de inductores potentes del citocromo CYP3A4.
• Embarazo y lactancia.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Imatinib: Edema periorbitario y retención hídrica leve superficial recurrente (por alteración del receptor PDGFR en fibroblastos de la dermis), mialgias y espasmos musculares dolorosos benignos, diarrea de curso leve-moderado.
• Osimertinib: Diarrea leve, erupción papulopustulosa de menor intensidad comparada con ITK de primera generación, uña frágil (paroniquia difusa), Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) de curso potencialmente mortal (manifiesta con tos seca, disnea de esfuerzo y opacidades en vidrio esmerilado en la TAC), prolongación del intervalo QTc cardíaco.