Inhibidores Multiquinasa: Sorafenib y Regorafenib

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Pequeñas moléculas sintéticas orales, inhibidores multiquinasa sistémicos orientados al bloqueo de la neoangiogénesis y la transducción de señal celular tumoral.

Mecanismo de Acción

Estas moléculas bloquean simultáneamente múltiples receptores tirosina quinasa de membrana e intracelulares:

• Sorafenib: Inhibe la actividad enzimática quinasa intracelular del receptor de membrana de VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFR-β), de KIT, FLT-3, además de bloquear de manera específica la tirosina quinasa de serina de la vía intracelular RAF (C-RAF y B-RAF mutados y de tipo nativo). Esto induce un doble efecto de inhibición celular tumoral directa combinado con bloqueo antiangiogénico persistente.
• Regorafenib: Molécula fluorada estructuralmente análoga al sorafenib, pero con mayor potencia inhibidora y mayor espectro de receptores diana, incluyendo los receptores de angiopoyetina-1 (TIE-2), FGFR, RET, KIT y PDGFR, forzando un bloqueo tumoral de gran densidad.

Bloqueo del Eje de Angiogénesis y Supervivencia Celular RAF-MEK-ERK

Al unirse Sorafenib o Regorafenib al bolsillo catalítico intracelular de los receptores de VEGF de las células endoteliales, se anula la cascada de señalización mitogénica que promueve el crecimiento celular vascular:

Regorafenib VEGFR y TIE-2 Bloqueo de Autofosforilación Supresión de Neovascularización Tumoral

A nivel celular tumoral, la inhibición concomitante de las isoformas de la quinasa RAF silencia de forma robusta la transcripción génica de ciclinas necesarias para la replicación del tumor, induciendo una detención metabólica y la muerte por apoptosis de las células tumorales.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción oral y Biodisponibilidad: Absorción rápida oral de aproximadamente el 30-50% para sorafenib, disminuida al consumirse con comidas con alto contenido de grasa. Regorafenib posee una biodisponibilidad del 70% ingerido con un desayuno ligero bajo en grasas.
• Metabolismo: Metabolismo hepático oxidativo de fase I mediado de forma exclusiva por la isoenzima CYP3A4, sufriendo conjugación de fase II por la glucuronosiltransferasa UGT1A9. Sorafenib produce el metabolito activo circulante piridina-N-óxido; regorafenib se biotransforma en dos metabolitos activos de vida media prolongada (M-2 y M-5).
• Eliminación: Aclaramiento biliar e intestinal predominante, excretándose más del 70-80% de la dosis en las heces. Menos del 20% se recupera por vía renal.
• Vida media (t_1/2): La vida media del sorafenib es de 25 a 48 horas; la del regorafenib es de aproximadamente 28 horas, pero la de sus metabolitos activos (M-2 y M-5) se prolonga a las 70-100 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Sorafenib: Carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado de primera línea (en estadios Child-Pugh A), carcinoma de células renales avanzado refractario a citocinas, carcinoma de tiroides diferenciado refractario a yodo radiactivo de curso progresivo.
• Regorafenib: Cáncer colorrectal metastásico pretratado (refractario a quimioterapia convencional, anti-VEGF y anti-EGFR), GIST avanzado refractario o intolerante a Imatinib y Sunitinib de tercera línea.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Sorafenib oral: 400 mg vía oral dos veces al día (total 800 mg diarios) de forma continua en ayunas o con comida baja en grasas.
• Regorafenib oral: 160 mg vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de 7 días de descanso completo (ciclo de 28 días).
• Ajustes por Reacción Mano-Pie: En caso de toxicidad grado 2 severa, interrumpir el tratamiento por 7 días hasta resolución a grado 1 y reanudar con reducción permanente de dosis (400 mg al día para sorafenib, 120 mg al día para regorafenib). Suspender si es grado 3 refractario tras dos disminuciones de dosis consecutivas.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Sorafenib / Regorafenib

• Disfunción hepática severa preexistente (Child-Pugh B descompensado o Child-Pugh C).
• Hipersensibilidad al principio activo.
• Hipertensión arterial grave no controlada.
• Embarazo confirmado.

Contraindicaciones Relativas

• Riesgo de hemorragia digestiva por várices esofágicas no ligadas o activas en cirróticos de base.
• Intervención quirúrgica mayor programada en las siguientes 2 semanas.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Dermatológica: Reacción Cutánea Mano-Pie (Sindrome de Eritrodisestesia Palmo-Plantar por ITK) en más del 40% de los pacientes treated. Cursa con hiperqueratosis reactiva dolorosa en zonas sometidas a presión en palmas y plantas, eritema ampolloso y parestesias limitantes. Requiere el uso profiláctico de cremas con urea al 10-20% y calzado cómodo.
• Gastrointestinal: Diarrea líquida frecuente (por atrofia microvellositaria intestinal por bloqueo VEGF local), fatiga extrema de difícil manejo, anorexia y pérdida de peso de curso rápido.
• Cardiovascular: Hipertensión arterial sistémica de inicio temprano, riesgo incrementado de hemorragias menores e isquemia coronaria.