Anticuerpos Monoclonales: Cetuximab (Anti-EGFR) y Bevacizumab (Anti-VEGF)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo I (EGFR / ErbB1: Cetuximab) y contra el factor de crecimiento endotelial vascular soluble A (VEGF-A: Bevacizumab).

Mecanismo de Acción

• Cetuximab: Se une de forma competitiva y específica al dominio extracelular del receptor EGFR, bloqueando la unión del ligando endógeno (EGF o TGF-α) e impidiendo la autofosforilación y activación de la cascada de tirosina quinasas. Esto frena la proliferación mediada por el eje intracelular RAS-RAF-MAPK. *Condicionamiento genético:* El bloqueo es inútil en tumores que heredan mutaciones activas en los genes KRAS o NRAS, los cuales activan de forma constitutiva la vía mitogénica downstream independientemente de la señal de EGFR.
• Bevacizumab: Se une de forma selectiva al ligando soluble VEGF-A circulante, impidiendo físicamente su acoplamiento con los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 expresados en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos tumorales. Esto anula la señalización de angiogénesis, bloqueando el brote de nuevos capilares endoteliales que nutren al estroma del tumor.

Mecanismo de Acción Antiangiogénica de Bevacizumab

El tumor secreta VEGF-A para estimular el reclutamiento endotelial y aumentar la permeabilidad de los vasos circundantes para facilitar su crecimiento e invasión:

Bevacizumab + VEGF-A Libre Complejo Inactivo Receptor VEGFR-2 Regresión de Neovasos

Al unirse bevacizumab, se induce la regresión del lecho vascular de neogénesis tumoral existente, se normaliza la presión de perfusión tisular intratumoral facilitando la llegada de quimioterapia concomitante y se inhibe el crecimiento metastásico progresivo.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Distribución y Metabolismo: Distribución limitada al espacio vascular con volumen periférico bajo. No sufren metabolismo hepático microsómico ni de fase II. Se aclaran mediante fagocitosis proteolítica mediada por lisosomas.
• Vida media (t_1/2): La vida media de eliminación es prolongada, de aproximadamente 3 a 7 días para cetuximab, y de 18 a 21 días para bevacizumab.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Cetuximab: Cáncer colorrectal metastásico con genotipo KRAS/NRAS de tipo nativo (wild-type), combinado con FOLFIRI o FOLFOX; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado o metastásico.
• Bevacizumab: Cáncer colorrectal metastásico (combinado con FOLFOX o FOLFIRI), cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado, cáncer de ovario epitelial avanzado, carcinoma de células renales metastásico.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Cetuximab IV: Dosis de carga de 400 mg/m² en infusión de 120 minutos; seguida de dosis de mantenimiento semanal de 250 mg/m² IV en infusión de 60 minutos.
• Bevacizumab IV: 5 - 10 mg/kg IV cada 14 días o 15 mg/kg cada 21 días combinado con quimioterapia.
• Ajustes Clínicos: En caso de rash cutáneo grado 3 por cetuximab, suspender temporalmente; reajustar reduciendo la dosis un 20% si reaparece. Para bevacizumab, si la proteinuria en orina de 24 horas supera los 2 g, interrumpir temporalmente; suspender de forma definitiva ante cualquier evento de perforación intestinal, fístula interna o trombosis arterial aguda.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Bevacizumab

• Territorio tumoral con riesgo inminente de perforación digestiva o heridas quirúrgicas no cicatrizadas (hold de 28 días antes/después de cirugía).
• Antecedentes de hemoptisis masiva o diátesis hemorrágica activa.
• Hipertensión arterial descontrolada.
• Tromboembolismo arterial activo recente.

Contraindicaciones de Cetuximab

• Presencia confirmada de mutación en codones críticos de KRAS o NRAS (por futilidad absoluta de tratamiento y coste inaceptable).
• Disfunción pulmonar intersticial de base.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Cetuximab: Erupción acneiforme (rash papulopustuloso) en el 80% de los pacientes treated. Afecta cara, cuello y parte superior del tórax, secundaria al papel fisiológico del EGFR en el folículo pilosebáceo. Es un marcador de respuesta antitumoral. También cursa con hipomagnesemia profunda (por inhibición de la reabsorción activa de magnesio en el túbulo contorneado renal a través del transportador TRPM6).
• Bevacizumab: Hipertensión arterial sistémica (por disminución de la síntesis de óxido nítrico endotelial), proteinuria glomerular asintomática, retraso severo de la cicatrización, fístulas o perforación gastrointestinal, hemorragias menores (epistaxis) y eventos trombóticos arteriales.