Inhibidores de CDK4/6 y PARP: Palbociclib y Olaparib

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Pequeñas moléculas sintéticas orales dirigidas; inhibidores selectivos de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6: Palbociclib) e inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP: Olaparib).

Mecanismo de Acción

• Palbociclib: Inhibe de forma reversible las quinasas CDK4 y CDK6, bloqueando su acoplamiento con la Ciclina D. Esto impide la fosforilación de la proteína del supresor tumoral Retinoblastoma (Rb). Al estar la proteína Rb hipofosforilada, permanece fuertemente unida al factor de transcripción mitogénico E2F, impidiendo su translocación nuclear. Como resultado, se detiene de forma persistente la progresión celular de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, induciendo una detención metabólica de la senescencia tumoral.
• Olaparib: Inhibe de forma potente las enzimas PARP-1 y PARP-2, que coordinan la reparación de roturas de cadena sencilla de ADN mediante la vía de reparación por escisión de bases. El fármaco atrapa físicamente a las enzimas en los sitios lesionados del ADN, bloqueando la horquilla de replicación en fase S y convirtiendo los cortes monocatenarios sencillos en roturas bicatenarias dobles imposibles de sellar en células con deficiencia heredada de recombinación homóloga (mutación de los genes BRCA1 o BRCA2), gatillando letalidad sintética.

El Concepto de Letalidad Sintética de Olaparib

La letalidad sintética describe un modelo de futilidad de viabilidad celular donde la pérdida simultánea de dos vías de reparación compensatorias conduce de forma terminal a la apoptosis de la célula:

Bloqueo de PARP (MTX BER) + Mutación BRCA1/2 (MTX HR) Roturas de Doble Hebra Acumuladas Apoptosis

Las células normales que conservan un alelo de tipo nativo de BRCA1/2 pueden resolver de forma segura las roturas bicatenarias forzadas por olaparib a través de la vía de la recombinación homóloga de alta fidelidad, sobreviviendo a la terapia sin toxicidad celular letal estructural, lo que otorga una ventana terapéutica de selectividad oncológica.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción oral y Biodisponibilidad: Absorción rápida por vía oral. La absorción de palbociclib se incrementa si se administra con alimentos para homogeneizar el pH gástrico. Olaparib posee una absorción completa y se dosifica en tabletas dos veces al día.
• Metabolismo: Sufren un metabolismo hepático de fase I extenso mediado de forma predominante por la isoenzima CYP3A4. No poseen aclaramiento renal directo significativo.
• Eliminación: Se excretan principalmente por vía fecal a través de aclaramiento biliar posterior al metabolismo de primer paso.
• Vida media (t_1/2): La vida media de eliminación es de aproximadamente 29 horas para palbociclib, facilitando una dosis diaria única; la de olaparib es de aproximadamente 12 a 15 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Palbociclib: Cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos (RH+) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-), combinado de forma sinérgica con un inhibidor de la aromatasa (Letrozol) como primera línea o Fulvestrant en segunda línea.
• Olaparib: Cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado con mutación germinal o somática confirmada de los genes BRCA1 o BRCA2 de mantenimiento tras respuesta completa a platino, cáncer de mama metastásico HER2- con mutación germinal de BRCA pretratada con antraciclinas y platino.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Palbociclib oral: 125 mg vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de 7 días de descanso completo (ciclo de 28 días).
• Olaparib oral: 300 mg vía oral dos veces al día (total 600 mg diarios) de forma continua.
• Ajustes Clínicos: Para palbociclib, si hay neutropenia grado 3 persistente o grado 4, interrumpir hasta recuperación a grado 1 y disminuir dosis inicial a 100 mg/dia. Para olaparib, si hay anemia severa de grado 3 persistente, suspender hasta recuperación analítica y reducir dosis a 250 mg dos veces al día; descartar mielodisplasia si el cuadro persiste.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Palbociclib

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Disfunción renal severa (Cl_Cr < 15 mL/min).
• Embarazo y lactancia.

Contraindicaciones de Olaparib

• Ausencia confirmada de mutación tumoral o germinal de BRCA o estado de inestabilidad genómica de recombinación homóloga.
• Uso concomitante de inductores o inhibidores potentes de la enzima CYP3A4.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Palbociclib: Neutropenia profunda de curso reversible en más del 80% de los pacientes treated. A diferencia de la quimioterapia, no daña el estroma celular de la médula de forma persistente y la tasa de neutropenia febril clínica es inferior al 1-2%. Se asocia a fatiga severa y alopecia leve transitoria.
• Olaparib: Anemia macrocítica profunda limitante de dosis, trombocitopenia leve, náuseas persistentes, dispepsia ácida, fatiga extrema, riesgo de desarrollo de Síndrome Mielodisplásico o Leucemia Mieloide Aguda secundaria en menos del 1-2% de los pacientes pretratados con platino.