Terapia Endocrina Oncológica: Tamoxifeno, Anastrozol y Letrozol

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM: Tamoxifeno) e inhibidores selectivos de la aromatasa de tercera generación no esteroideos (Anastrozol y Letrozol).

Mecanismo de Acción

• Tamoxifeno: Es un modulador selectivo que se une de forma competitiva a los receptores de estrógeno (RE) intracelulares en diversos tejidos diana. Posee una acción bifásica selectiva: actúa como un antagonista estrogénico potente en el tejido mamario tumoral, bloqueando la transcripción de genes mitogénicos promotores de proliferación; pero actúa como un agonista estrogénico parcial en el endometrio celular, el tejido óseo y el sistema de coagulación de la sangre.
• Anastrozol y Letrozol: Son inhibidores altamente selectivos y reversibles de la enzima citocromo P450 Aromatasa (CYP19A1), que media la conversión y transformación periférica de los andrógenos suprarrenales (androstenediona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) en los tejidos adiposos corporales. Esto reduce de forma drástica (hasta en un 95-98%) los niveles circulantes de estrógenos en mujeres postmenopáusicas, privando al tumor de la señal estrogénica de crecimiento celular.

Farmacocinética

El Metabolismo de Tamoxifeno por CYP2D6 a Endoxifeno

El tamoxifeno es en gran medida un profármaco de baja afinidad por el receptor de estrógeno; requiere biotransformación hepática de fase I para producir sus metabolitos terapéuticos activos, siendo el de mayor potencia celular el Endoxifeno (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno), el cual posee una afinidad hasta 100 veces superior por el receptor de estrógeno:

Tamoxifeno CYP3A4 N-desmetiltamoxifeno CYP2D6 Endoxifeno (Metabolito Activo Primario)

Los pacientes que heredan fenotipos de metabolizadores lentos para la isoenzima CYP2D6, o aquellos tratados simultáneamente con fármacos inhibidores potentes de CYP2D6 (como los antidepresivos ISRS Fluoxetina o Paroxetina), presentan niveles indetectables de endoxifeno plasmático, duplicando de forma medible la tasa de recurrencia tumoral y fracaso de tratamiento adyuvante.

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción oral y Biodisponibilidad: Excelente absorción oral rápida de curso completo para todos los compuestos, no viéndose afectada por los alimentos.
• Metabolismo: Tamoxifeno se metaboliza ampliamente por las isoenzimas CYP3A4 (a N-desmetiltamoxifeno) y CYP2D6 (a endoxifeno). Anastrozol y letrozol se aclaran por metabolismo hepático de fase I mediado por CYP3A4 y conjugación con glucurónidos.
• Vida media (t_1/2): La vida media del tamoxifeno circulante es extremadamente prolongada, de aproximadamente 5 a 7 días, tardando hasta 4 semanas en alcanzar niveles plasmáticos estables; la del anastrozol es de 40 a 50 horas, y la de letrozol es de aproximadamente 45 a 120 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Tamoxifeno: Cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (RE+) en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas de curso adyuvante durante 5 a 10 años continuos, o en enfermedad metastásica.
• Anastrozol / Letrozol: Tratamiento adyuvante de primera elección en cáncer de mama precoz RE+ en mujeres postmenopáusicas de forma exclusiva (en premenopáusicas, la inhibición periférica estimula un feedback hipofisario compensatorio que incrementa la producción ovárica de estrógenos, anulando su efecto terapéutico).

Dosificación y Ajuste Clínico

• Tamoxifeno oral: 20 mg vía oral una vez al día de forma continuada y sin interrupciones durante 5 a 10 años.
• Anastrozol oral: 1 mg vía oral una vez al día de forma continuada durante 5 años.
• Letrozol oral: 2.5 mg vía oral una vez al día de forma continuada durante 5 años.
• No se sugieren ajustes por insuficiencia renal o hepática de curso leve-moderado.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Tamoxifeno

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Antecedentes personales de tromboembolismo venoso (TVP o Embolia Pulmonar) activos o previos.
• Uso concomitante de antidepresivos inhibidores potentes de CYP2D6 (Fluoxetina, Paroxetina).
• Embarazo confirmado.

Contraindicaciones de Inhibidores de la Aromatasa

• Mujeres con estado hormonal premenopáusico activo (por futilidad absoluta y estimulación ovárica severa).
• Osteoporosis grave persistente no tratada con antirresortivos.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Tamoxifeno: Tromboembolismo venoso profundo y embolia pulmonar (por efecto estrogénico procoagulante en la síntesis de factores de coagulación hepáticos), sofocos, Hiperplasia o Cáncer de Endometrio (debido a la estimulación estrogénica en el epitelio uterino, requiriendo monitorización ecográfica obligada si aparece sangrado vaginal anómalo).
• Inhibidores de la Aromatasa: Artralgias y rigidez articular severa en el 30% de las pacientes treated (por pérdida de estrógenos moduladores del líquido sinovial), Pérdida acelerada de densidad mineral ósea con osteoporosis marcada y riesgo de fractura ósea, dislipidemia.