Análogos de las Pirimidinas: 5-Fluorouracilo y Capecitabina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antimetabolitos análogos de las pirimidinas, fase-específicos del ciclo celular (fase S).

Mecanismo de Acción

El 5-FU y su profármaco oral, la capecitabina (activada selectivamente por tres pasos enzimáticos hepáticos y tumorales, siendo el último mediado por la timidina fosforilasa), actúan inhibiendo la replicación y transcripción molecular.

Mecanismo de Inhibición Dual de Síntesis de ADN y ARN

1. Bloqueo de la Timidilato Sintasa (TS): El metabolito activo desoxifluorouridina monofosfato (FdUMP) se une de forma covalente a la enzima Timidilato Sintasa en presencia del cofactor 5,10-metilentetrahidrofolato, consolidando un complejo ternario inactivo estable. Esto agota las reservas intracelulares de dTMP, deteniendo la duplicación del ADN:

FdUMP + 5,10-CH₂-THF + Timidilato Sintasa Complejo Ternario Estable Parada de Síntesis de ADN

2. Incorporación en el ARN: El metabolito activo trifosforilado fluorouridina trifosfato (FUTP) se incorpora erróneamente en el ARN mensajero en lugar del uracilo, alterando el procesamiento del pre-ARNm, el splicing y la traducción proteica de la célula tumoral.

3. Incorporación Directa en el ADN: El fluorodesoxiuridina trifosfato (FdUTP) se acopla de manera anómala a la cadena de ADN naciente por acción de la polimerasa, desencadenando la fragmentación y rotura de la doble hélice por fallo del sistema de reparación de base excision.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción de Capecitabina: Absorción rápida en el tracto gastrointestinal. Su absorción disminuye ligeramente con los alimentos, pero se administra en los 30 minutos posteriores a una comida para reducir los efectos digestivos locales directos.
• Metabolismo y Conversión Selectiva: El 5-FU libre es degradado rápidamente en el hígado y tejidos periféricos por la enzima Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DPD) (aclarando más del 80% de la dosis administrada a metabolitos inactivos). El remanente celular sufre fosforilación a metabolitos nucleotídicos activos.
• Eliminación: Menos del 10% se excreta de forma inalterada por vía renal; el aclaramiento es predominantemente metabólico mediado por la DPD.
• Vida media (t_1/2): La vida media del 5-FU IV es muy corta (10 - 20 minutos), justificando su administración en infusiones continuas prolongadas de 46 horas mediante bombas elastoméricas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Cáncer Colorrectal metastásico y adyuvante: Régimen FOLFOX (Fluorouracilo en infusión continua + Leucovorina + Oxaliplatino) o CAPOX (Capecitabina oral + Oxaliplatino).
• Cáncer Gástrico y Esofágico (Esquema FLOT): Fluorouracilo, Leucovorina, Oxaliplatino y Docetaxel.
• Cáncer de Mama Metastásico: Capecitabina oral como monoterapia o combinada con Docetaxel o Lapatinib en tumores HER2+.

Dosificación y Ajuste Clínico

• 5-Fluorouracilo (FOLFOX): 400 mg/m² en bolo rápido, seguido de 2400 mg/m² en infusión continua de 46 horas cada 14 días.
• Capecitabina: 1000 - 1250 mg/m² vía oral dos veces al día (mañana y noche) durante 14 días consecutivos, seguido de 7 días de descanso.
• Ajustes Clínicos: En pacientes con depuración renal de creatinina entre 30-50 mL/min, la capecitabina requiere una reducción de dosis inicial del 25%; suspender si es < 30 mL/min. En caso de síndrome mano-pie grado 2 o superior, se interrumpe la dosis hasta la remisión a grado 1 y se reinicia con reducción del 20%.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Deficiencia total de la enzima Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DPD): Provoca toxicidad sistémica masiva mortal por acumulación de fármaco activo.
• Mielosupresión severa persistente.
• Embarazo confirmado y lactancia en curso.
• Uso concomitante de Capecitabina con Sorivudina o análogos.

Contraindicaciones Relativas

• Disfunción renal moderada a grave (la capecitabina requiere aclaramiento de sus metabolitos hidrosolubles).
• Enfermedad coronaria o vasoespasmo cardíaco de base.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Gastrointestinal: Mucositis gastrointestinal grave (desde úlceras orales a diarrea acuosa severa, de curso limitante de dosis).
• Dermatológica: Síndrome Mano-Pie (Eritrodisección Palmo-Plantar), caracterizado por eritema doloroso, descamación exfoliativa ampollosa y parestesias limitantes en palmas de manos y plantas de pies (más frecuente con capecitabina e infusiones prolongadas de 5-FU).
• Cardiológica: Isquemia miocárdica por vasoespasmo coronario, que cursa con dolor precordial de tipo anginoso durante o inmediatamente después de la infusión. Requiere monitorización con ECG y uso de vasodilatadores o nitratos en casos seleccionados.

Toxicidad Crítica: Cribado de la Deficiencia de DPD

La enzima Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DPD), codificada por el gen DPYD, es la responsable de la inactivación metabólica de más del 80% de la dosis de fluoropirimidinas. La presencia de polimorfismos de pérdida de función en este gen (por ejemplo, los alelos DPYD*2A, c.2846A>T o c.1679T>G) anula total o parcialmente la capacidad de degradación celular:

Deficiencia de DPD Aclaramiento de 5-FU cercano a 0% Pancitopenia, Mucositis Severa y Sepsis Neutropénica Mortal

Es mandatorio realizar la determinación pre-tratamiento de la deficiencia de DPD mediante genotipado o midiendo los niveles séricos de uracilo libre plasmático. En heterocigotos de pérdida de función parcial, se debe reducir la dosis inicial en un 25-50%; en homocigotos con deficiencia total, las fluoropirimidinas están contraindicadas de forma absoluta.