Anticuerpos Monoclonales Dirigidos: Anti-HER2 (Trastuzumab y Pertuzumab)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Anticuerpos monoclonales IgG1 humanizados dirigidos de forma selectiva contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu / ErbB2).

Mecanismo de Acción

El receptor HER2 es un receptor tirosina quinasa transmembrana de la familia ErbB que carece de ligando exógeno directo conocido; se activa mediante la formación de homodímeros o heterodímeros con otros receptores ErbB (ErbB1, ErbB3, ErbB4), activando las vías de proliferación mitogénica e invasión celular intracelular MAPK y PI3K-Akt-mTOR.

Mecanismo de Acción Dual: Bloqueo de Heterodimerización y Reclutamiento de Células NK

1. Trastuzumab (Bloqueo del Dominio IV): Se une de forma selectiva y con alta afinidad al dominio extracelular IV yuxtamembrana del receptor HER2, bloqueando el clivaje enzimático del dominio extracelular (evitando la generación del fragmento oncogénico activo p95HER2) e induciendo la internalización y degradación lisosomal del receptor.

2. Pertuzumab (Bloqueo del Dominio II): Se une de manera específica al dominio extracelular II de dimerización de HER2. Esto impide físicamente el acoplamiento y la formación de heterodímeros de HER2 con otros receptores ErbB, bloqueando de forma selectiva el acoplamiento crítico HER2-HER3:

Pertuzumab Dimerización HER2-HER3 Supresión de Señalización de Vías MAPK / PI3K-Akt

3. Citotoxicidad Mediada por Células Dependiente de Anticuerpos (ADCC): La porción Fc de los anticuerpos IgG1 unidos al receptor tumoral es reconocida específicamente por el receptor FcγRIIIa de las células asesinas naturales (NK) periféricas, activando la liberación local de gránulos de perforinas y granzimas que inducen la lisis celular del tumor.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Distribución: Volumen de distribución periférico reducido equivalente al volumen plasmático vascular, logrando concentraciones estables tras la fase de carga.
• Metabolismo: No se metabolizan por enzimas citocromo del hígado. Sufren un aclaramiento catabólico proteolítico inespecífico a través del sistema fagocítico mononuclear de reticulocitos tras su internalización celular de membrana.
• Eliminación: Se eliminan de forma progresiva. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática de curso leve-moderado.
• Vida media (t_1/2): La vida media de eliminación es prolongada, de aproximadamente 18 a 28 días para el trastuzumab, facilitando pautas de mantenimiento cada 3 semanas. Pertuzumab posee una vida media de aproximadamente 18 días.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Cáncer de Mama HER2+ Precoz y Avanzado (Terapia de Combinación): Trastuzumab + Pertuzumab combinado con quimioterapia (Docetaxel) como primera línea terapéutica en enfermedad metastásica.
• Adenocarcinoma Gástrico o de la Unión Gastroesofágica metastásico HER2+: Trastuzumab combinado con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina.

Dosificación y Ajuste Clínico

Trastuzumab IV (Esquema cada 3 semanas):

• Dosis de carga inicial de 8 mg/kg IV en infusión de 90 minutos; seguida de dosis de mantenimiento de 6 mg/kg IV en infusión corta de 30 minutos cada 21 días.

Pertuzumab IV:

• Dosis de carga inicial de 840 mg IV en infusión de 60 minutos; seguida de dosis de mantenimiento de 420 mg IV cada 21 días.
• Monitorización de la FEVI: Si durante el tratamiento la FEVI decae en un valor absoluto de > 10% respecto al valor basal y se sitúa por debajo del 50%, se debe suspender temporalmente el tratamiento por 3 semanas, repitiéndose la ecocardiografía de control.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o proteínas de origen CHO (Chinese Hamster Ovary).
• Disfunción cardíaca severa subyacente (FEVI < 40%).
• Disnea en reposo de cualquier origen clínico activo.

Contraindicaciones Relativas

• FEVI basal limítrofe entre 40-50%.
• Tratamiento previo reciente o simultáneo con antraciclinas (multiplica el riesgo de cardiotoxicidad por sinergismo de daño miocárdico).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Sistémica: Reacciones infusionales leves a moderadas (fiebre, escalofríos, náuseas) durante la primera infusión, prevenibles o controlables con paracetamol y antihistamínicos.
• Cardiotoxicidad (Tipo II): Disfunción miocárdica con caída de la FEVI de curso reversible y no acumulativa (a diferencia del daño de tipo I por antraciclinas). Se asocia a la inhibición del receptor ErbB2 expresado en los miocardiocitos, el cual regula la supervivencia y reparación celular de la pared cardíaca frente a sobrecargas de presión. Requiere monitorización con ecocardiograma cada 3 meses.
• Dermatológica: Diarrea y erupción cutánea de curso leve-moderado (frecuente al combinar pertuzumab con trastuzumab).

Diferenciación de Toxicidad Cardíaca: Tipo I (Antraciclinas) vs. Tipo II (Trastuzumab)

Es un concepto crítico en oncología médica que diferencia los perfiles de daño miocárdico estructural inducido por fármacos:

• Daño de Tipo I (Antraciclinas): Muerte celular celular por apoptosis y necrosis miocárdica. Es un proceso dosis-dependiente acumulativo irreversible. Muestra cambios ultraestructurales evidentes en la biopsia endomiocárdica.
• Daño de Tipo II (Trastuzumab): Disfunción de la contractilidad celular miocárdica sin muerte estructural celular. Es reversible al suspender temporal o definitivamente la molécula y reinstaurar IECA y betabloqueantes. No es acumulativo y la reexposición tras la recuperación de la FEVI es viable clínicamente.