Análogos de Folatos a Dosis Oncogénicas: Metotrexato

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antimetabolito análogo estructural del ácido fólico, fase-específico (Fase S).

Mecanismo de Acción

A dosis oncológicas intermedias o altas (500 mg/m² a 12 g/m²), el metotrexato penetra activamente la célula tumoral mediante el transportador de folatos reducidos (RFC-1). El compuesto sufre un proceso de poliglutamilación intramolecular que previene su salida citoplasmática.

Bloqueo de la Síntesis de Monocarbonos y Purinas

1. Inhibición de la DHFR: Se une de forma competitiva a la enzima Dihidrofolato Reductasa (DHFR), bloqueando la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato (THF).

2. Agotamiento de Folatos Reducidos: La interrupción del ciclo del folato agota los pools intracelulares de cofactores de monocarbonos esenciales para la biosíntesis de nucleótidos purínicos y timidilato:

Metotrexato DHFR Agotamiento de THF Parada de Timidilato y Síntesis de Purinas de novo

3. Detención de la Síntesis de ADN: La carencia de cofactores apaga la síntesis de novo de dATP, dGTP y dTTP, bloqueando la acción de la ADN polimerasa y provocando la detención del ciclo mitótico con posterior fragmentación celular por apoptosis.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Distribución: Volumen de distribución aparente equivalente al agua corporal total. Se acumula de forma marcada y prolongada en "terceros espacios" (líquido ascítico, derrames pleurales), desde donde se libera de forma lenta y continua al torrente circulatorio, elevando el riesgo de toxicidad sistémica profunda en ausencia de rescate.
• Metabolismo: Sufre un metabolismo intracelular mediado por la folilpoliglutamato sintasa (FPGS), transformándose en metabolitos poliglutamilados estables altamente activos. El fármaco circulante se metaboliza débilmente a 7-hidroximetotrexato en el hígado.
• Eliminación: Aclaramiento renal predominante (>90%) a través de filtración glomerular combinada con secreción tubular activa mediada por los transportadores OAT1 y OAT3.
• Vida media (t_1/2): Presenta una cinética trifásica, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 8 a 15 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): Consolidación e intensificación sistémica, además de profilaxis meníngea mediante administración intratecal (12-15 mg en solución libre de conservantes).
• Osteosarcoma de Alto Grado: Protocolos de dosis muy altas (12 g/m²) con rescate obligatorio con leucovorina.
• Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central: Quimioterapia basada en metotrexato a dosis altas combinada con citarabina para forzar la penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Manejo Crítico de Altas Dosis: Alcalinización y Rescate con Leucovorina

La administración de metotrexato a dosis superiores a 500 mg/m² requiere un estricto protocolo de soporte metabólico para evitar la muerte por fracaso renal agudo y aplasia medular:

1. Alcalinización Urinaria: Se debe forzar una diuresis alcalina infundiendo solución de bicarbonato de sodio para mantener de forma estricta el pH urinario > 7.5. La solubilidad del metotrexato aumenta hasta 10 veces al elevar el pH de 5.5 a 7.5, impidiendo su precipitación cristalina en los túbulos renales.

2. Rescate con Leucovorina (Folinato Cálcico): Administrar de forma mandatoria Leucovorina por vía intravenosa, comenzando a las 24 horas del inicio del metotrexato. El folinato de calcio provee de forma exógena el tetrahidrofolato reducido necesario para la supervivencia de las células sanas bypassando el bloqueo enzimático de la DHFR:

Leucovorina Conversión en THF sin usar DHFR Restauración de Síntesis en Células Sanas ("Rescate")

La dosis de leucovorina se ajusta en función del monitoreo diario de los niveles plasmáticos de metotrexato, continuándose hasta que los niveles séricos del fármaco sean inferiores a 0.05 - 0.1 µ M.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Disfunción renal moderada a grave (Cl_Cr < 45 mL/min).
• Presencia clínicamente relevante de derrames pleurales o ascitis masivos (terceros espacios activos).
• Disfunción hepática preexistente o cirrosis activa.
• Embarazo confirmado.

Contraindicaciones Relativas

• Uso concomitante de fármacos que interfiren con la secreción tubular de ácidos orgánicos (AINE, salicilatos, penicilinas, IBP).
• Anemia o trombocitopenia grave no corregidas.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Mielosupresión: Leucopenia y trombocitopenia limitante de dosis con nadir a los 7-10 días.
• Nefrotoxicidad: Nefropatía por precipitación cristalina intratubular de metotrexato y su metabolito 7-hidroxi-MTX en condiciones de pH urinario ácido, provocando necrosis tubular y fracaso renal agudo anúrico.
• Gastrointestinal: Mucositis oral ulcerosa grave y enteritis exfoliativa.
• Hepatotoxicidad: Elevación transitoria de transaminasas de curso autolimitado; fibrosis portal o cirrosis en terapias crónicas mantenidas.