Análogos de la Citidina: Citarabina y Gemcitabina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antimetabolitos nucleósidos modificados, análogos estruturales de la desoxicitidina, fase-específicos del ciclo celular (fase S).

Mecanismo de Acción

Ambos fármacos penetran la célula por transportadores de nucleósidos (ENT1) y requieren fosforilación intracelular por la desoxicitidina quinasa (dCK) para transformarse en sus nucleótidos trifosfatos activos.

Mecanismo de Terminación de Cadena e Inhibición de Ribonucleótido Reductasa

1. Citarabina (Ara-C): Su metabolito fosforilado Ara-CTP compite con el dCTP endógeno por la incorporación en la cadena de ADN por la ADN polimerasa. Una vez incorporado, sufre un impedimento estérico debido a la orientación espacial de su grupo arabinosa, inhibiendo la elongación de la cadena (terminador de cadena).

2. Gemcitabina (dFdC): Su metabolito difosforilado (dFdCDP) inhibe de forma potente y alostérica a la enzima Ribonucleótido Reductasa (RNR). Esto agota las reservas intracelulares de desoxinucleótidos de trifosfato necesarios para la síntesis de ADN:

Gemcitabina-Difosfato Ribonucleótido Reductasa ↓ Pools de dNTPs Autopotenciación de Incorporación

La depleción de nucleótidos endógenos facilita la incorporación de gemcitabina trifosfato (dFdCTP) en el ADN por competencia. Una vez incorporada, se añade un nucleótido normal antes de bloquear por completo la polimerización, enmascarando el error frente al mecanismo corrector exonucleasa (mecanismo de enmascaramiento).

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Distribución: Ambos compuestos se distribuyen rápidamente en el compartimento vascular y tisular. La penetración de la citarabina en el líquido cefalorraquídeo aumenta tras infusiones intravenosas a altas dosis, logrando concentraciones del 15% al 40% de las séricas.
• Metabolismo: Se inactivan de forma masiva en el hígado, plasma y riñones por acción de la enzima Citidina Deaminasa (CDA), transformando la citarabina en uracilo de arabinosa (Ara-U) inactivo, y la gemcitabina en 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU).
• Eliminación: Excreción renal predominante (>90%) en forma de metabolitos deaminados inactivos.
• Vida media (t_1/2): La vida media de la citarabina es bifásica, con una fase de eliminación rápida de 10 - 15 minutos. La gemcitabina posee una vida media de aclaramiento de 30 - 90 minutos (dependiente del sexo y edad del paciente).

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Citarabina a dosis altas (HiDAC): Consolidación en Leucemia Mieloide Aguda (LMA) a dosis de 1.5 - 3 g/m² IV en infusión de 3 horas cada 12 horas (días 1, 3 y 5).
• Citarabina estándar (Esquema 7+3): Infusión continua de 100 - 200 mg/m²/dia durante 7 días continuos en inducción de LMA, combinado con daunorrubicina.
• Gemcitabina: Adenocarcinoma de páncreas avanzado (monoterapia o combinado con Nab-Paclitaxel), cáncer de pulmón no microcítico, cáncer epitelial de ovario recurrente.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o a análogos de citidina.
• Disfunción renal severa o insuficiencia hepática marcada.
• Embarazo y lactancia.

Contraindicaciones Relativas

• Disfunción vestibular o cerebelosa preexistente (especialmente para citarabina a dosis altas).
• Trombocitopenia grave con riesgo de hemorragia activa.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Mielosupresión: Anemia, trombocitopenia y neutropenia profunda y prolongada, con nadir a los 10-14 días.
• Toxicidad Cerebelosa (Citarabina a altas dosis): Ataxia cerebelosa aguda, disartria, nistagmo y temblor intencional, de origen idiosincrásico relacionado con la saturación del metabolismo y daño neuronal directo.
• Ocular (Citarabina): Queratoconjuntivitis química por secreción ocular del fármaco activo. Requiere el uso profiláctico obligatorio de colirio de dexametasona al 0.1% cada 6 horas.
• Sistémica (Gemcitabina): Síndrome pseudogripal (fiebre, mialgias, escalofríos) que responde a paracetamol; microangiopatía trombótica en raras ocasiones.

Monitoreo Neurológico y Prevención de la Ataxia por Citarabina

La neurotoxicidad cerebelosa por citarabina se asocia a dosis altas y a disfunción renal previa, que retrasa el aclaramiento del metabolito inactivo Ara-U. Es indispensable realizar una evaluación neurológica completa antes de cada dosis de citarabina:

• Evaluación de la Escritura y Marcha: Solicitar al paciente una firma diaria o realizar la prueba de dedo-nariz y tándem antes de iniciar cada infusión.
• Conducta Médica: Ante la aparición del más mínimo signo de dismetría, temblor intencional o habla arrastrada, se debe suspender de forma inmediata la administración de citarabina para evitar un daño neurológico permanente.