Diazepam

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Valium, Ansium, Gobanal.
Grupo: Ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante benzodiacepínico de vida media larga.

Mecanismo de Acción

El diazepam actúa facilitando y potenciando la transmisión sináptica inhibidora del receptor GABA_A. No actúa como un agonista directo del receptor, sino como un modulador alostérico positivo:

Dinámica Alostérica del Receptor GABA_A \text{Unión de Diazepam} \longrightarrow \text{Aumento de la frecuencia de apertura del canal de Cloro } (\text{Cl}^-) \longrightarrow \text{Hiperpolarización de membrana}

Al unirse a la subunidad específica inter-fase α-γ (receptores tipo BZD1 y BZD2), aumenta la afinidad de la membrana presináptica por el neurotransmisor endógeno GABA, resultando en efectos inmediatos:

• Ansiolítico y sedante: Por modulación en amígdala e hipocampo.
• Anticonvulsivante: Por supresión de focos epileptógenos corticales.
• Miorrelajante: Por facilitación de la inhibición presináptica en la médula espinal.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida y completa por vía oral; biodisponibilidad del 99%. C_max a los 30-90 minutos. Altamente liposoluble, cruza la BHE con extrema rapidez.
• Metabolismo: Hepático oxidativo vía CYP2C19 y CYP3A4, generando múltiples metabolitos activos de vida media prolongada: nordiazepam (demoxepam), temazepam y oxazepam.
• Excreción: Renal (70%) en forma de glucurónidos conjugados inactivos.
• Vida media (t_1/2): Diazepam parent: 20 a 50 horas. Metabolito activo Nordiazepam: 50 a 100 horas. Explica el efecto acumulativo prolongado y la escasa tasa de síntomas de abstinencia aguda inter-dosis.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Alivio sintomático de la ansiedad grave, crisis de pánico y agitación psicomotriz.
• Espasmos musculares reflejos de origen central y periférico (tétanos, parálisis cerebral, contractura paravertebral severa).
• Tratamiento de primera línea en crisis epilépticas agudas repetitivas y Status Epilepticus (por vía rectal en pediatría o intravenosa en urgencias).
• Prevención y tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica agudo (Delirium Tremens).

Dosificación y Ajustes

• Ansiolítico: 2 mg a 10 mg repartidos en dos o tres tomas diarias; pautar preferentemente la dosis mayor antes de acostarse.
• Status Epilepticus (Urgencias): 10 mg a 20 mg por vía intravenosa lenta (velocidad máxima de 5 mg/min para evitar apnea aguda por solventes del vial); repetir si es necesario a los 10-15 minutos.
• Población Geriátrica: Limitar dosis al 50% de la estándar y pautar formulaciones sin metabolitos activos prolongados (como lorazepam u oxazepam) para evitar fenómenos de acumulación sistémica.
• Insuficiencia Renal:
  • Cl_Cr < 15 ml/min: Reducir la dosis al menos un 50% debido a una mayor sensibilidad central del receptor en uremia.
• Insuficiencia Hepática: Moderada a severa: Reducir dosis un 50-75% y monitorizar estrechamente niveles de consciencia.

Seguridad

Contraindicaciones

• Miastenia Gravis: El efecto miorrelajante intrínseco puede precipitar crisis respiratorias letales.
• Insuficiencia respiratoria crónica descompensada o apnea obstructiva del sueño (SAOS) grave.
• Glaucoma agudo de ángulo estrecho descontrolado.
• Insuficiencia hepática severa descompensada por riesgo de encefalopatía porto-sistémica.

Efectos Adversos (RAM)

Fenómeno de Tolerancia, Dependencia y Abuso

El uso continuado de diazepam por un periodo superior a 4-12 semanas induce una regulación a la baja de los receptores gabaérgicos y una alteración de la plasticidad sináptica, resultando en tolerancia farmacológica progresiva y dependencia física severa. La retirada abrupta de dosis terapéuticas estables tras meses de consumo puede precipitar un síndrome de abstinencia agudo caracterizado por insomnio de rebote, temblor, alucinaciones sensoriales, delirio y convulsiones de abstinencia potencialmente mortales.

• SNC: Sedación diurna refractaria, somnolencia, ataxia motora con inestabilidad de la marcha, alteración psicomotriz fina, amnesia anterógrada transitoria (incapacidad para consolidar nuevos recuerdos tras la ingesta del fármaco).
• Población Geriátrica: Multiplica por 3 el riesgo de caídas accidentales y fracturas de cadera por abolición de reflejos posturales, confundiéndose además con frecuencia con cuadros pseudodemenciales o delirium nocturno.
• Reacciones paradójicas: Agresividad, desinhibición motora y excitación (especialmente en niños y ancianos con daño cerebral previo).

Interacciones Clínicas

• Depresores del SNC y Opiáceos (Interacción Crítica): Sinergia farmacodinámica extrema que deprime fuertemente el centro respiratorio bulbar. Se desaconseja la co-prescripción concomitante con analgésicos opioides o con alcohol debido al riesgo de parada cardiorrespiratoria fatal.
• Inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19: El ketoconazol, fluoxetina, cimetidina u omeprazol prolongan de forma sustancial la semivida de eliminación del diazepam.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: D. El uso crónico durante el primer trimestre asocia riesgo de hendiduras orofaciales leves. Su uso al final del tercer trimestre precipita el "Síndrome del lactante flácido" (Floppy Infant Syndrome), caracterizado por hipotonía sistémica, hipotermia, somnolencia profunda y dificultad respiratoria neonatal severa. Lactancia: Evitar. Se excreta en leche en concentraciones elevadas y su lentísima depuración induce acumulación en el lactante.