Clozapina

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Leponex, Nemea, Clozaril.
Grupo: Antipsicótico atípico, derivado de las dibenzodiacepinas.

Mecanismo de Acción

Muestra un perfil multirreceptor caracterizado por un antagonismo débil y transitorio de los receptores dopaminérgicos de tipo 2 (D₂, K_i ≈ 150 nM), disociándose rápidamente del receptor en cuanto cesa el pico plasmático, lo que evita de forma casi absoluta los efectos extrapiramidales y la hiperprolactinemia.

Ejerce su eficacia antipsicótica superior mediante:

• Potente bloqueo del receptor serotoninérgico 5-HT_2A (K_i ≈ 5 nM), restaurando la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y controlando la sintomatología negativa.
• Bloqueo de receptores D₄ de alta afinidad selectiva.
• Antagonismo secundario en receptores α₁, α₂, H₁ y muscarínicos (especialmente M₁).

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Excelente absorción oral, biodisponibilidad del 50-60% por moderado metabolismo de primer paso. No influenciado por ingesta de grasas.
• Metabolismo: Hepático catalizado principalmente por las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4. Genera el metabolito activo desmetilclozapina (norclozapina).
• Excreción: Renal (50%) y biliar/fecal (40%).
• Vida media (t_1/2): 12 a 16 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Esquizofrenia resistente a tratamiento (definida por fracaso terapéutico documentado tras el uso adecuado de al menos dos antipsicóticos diferentes en dosis efectivas durante 6-8 semanas, uno de ellos de segunda generación).
• Reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes diagnosticados de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo con elevado riesgo de autolisis.
• Psicosis asociada a la Enfermedad de Parkinson idiopática refractaria a la reducción de dopaminérgicos.

Dosificación y Ajustes

• Protocolo de inicio obligatorio: Día 1: 12.5 mg vía oral una o dos veces al día. Día 2: 25 mg/día. Si hay buena tolerancia, incrementar de 25 mg en 25 mg diarios hasta alcanzar el rango eficaz de 200 mg a 450 mg/día repartidos en tomas (dosis mayor por la noche). Máximo absoluto: 900 mg/día.
• Interrupción del tratamiento: Si el paciente suspende la clozapina por más de 48 horas seguidas, se pierde la tolerancia autonómica y se debe reiniciar obligatoriamente la titulación desde 12.5 mg.
• Insuficiencia Renal / Hepática: No recomendada en estadios terminales de insuficiencia hepática. En estadios moderados orales, limitar a dosis máxima de 200 mg/día e incrementar a intervalos de 12.5 mg semanales.

Seguridad

Contraindicaciones

Alerta de seguridad · Agranulocitosis

La clozapina induce un riesgo del ~0.8%-1% de desarrollar agranulocitosis severa y neutropenia potencialmente letal por toxicidad directa sobre el estroma de la médula ósea. Su dispensación está legalmente condicionada a la realización de hemogramas seriados obligatorios: semanal durante las primeras 18 semanas, y luego mensual durante todo el curso del tratamiento.

• Antecedente personal de agranulocitosis o granulocitopenia tóxica previa con clozapina o cualquier otro fármaco.
• Función alterada de la médula ósea (mielodisplasia, quimioterapia activa).
• Epilepsia refractaria no controlada (la clozapina disminuye fuertemente el umbral epileptógeno en dosis superiores a 450 mg/día).
• Miocarditis activa o miocardiopatía secundaria conocida.

Efectos Adversos (RAM)

Interacciones Clínicas

• Fármacos mielotóxicos: Prohibida la coadministración con dipirona (metamizol), carbamazepina, quimioterápicos o antitiroideos de síntesis.
• Inductores e inhibidores de CYP1A2: El tabaco es un potente inductor de la vía CYP1A2. Si un paciente ingresa en un centro libre de humos o cesa el hábito tabáquico bruscamente, la concentración plasmática de clozapina puede elevarse un 50-70%, desencadenando convulsiones o toxicidad cardíaca aguda.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: B. Datos de seguridad más favorables que otros antipsicóticos típicos en cuanto a ausencia de teratogenia directa demostrada, aunque asocia riesgo de macrosomía fetal por inducción de diabetes gestacional materna. Lactancia: Contraindicada de forma absoluta. Se concentra en leche materna con tasas que pueden deprimir la hematopoyesis o inducir sedación crítica en el lactante.