Terapias oncológicas dirigidas (mAB e inhibidores de tirosina quinasa)

Ficha

Imatinib Gleevec

Grupo Farmacológico: Antineoplásico, inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor BCR-ABL.

Mecanismo de Acción: Es un inhibidor competitivo de molécula pequeña que se une de forma selectiva al bolsillo de unión de ATP en el dominio quinasa de la oncoproteína aberrante BCR-ABL (formada tras la translocación cromosómica recíproca t(9;22), que origina el cromosoma Filadelfia en leucemias). Al bloquear competitivamente el acceso de ATP, impide la autofosforilación y la activación de las cascadas de señalización mitogénica downstream (JAK-STAT, PI3K-Akt, Ras-MAPK), induciendo el arresto mitótico y la muerte celular apoptótica. También inhibe de manera potente los dominios quinasa de los receptores c-KIT (CD117) y PDGFR.

Perla Clínica: Resistencia Mutacional y Dominio T315I

A pesar de la excelente respuesta inicial a imatinib en LMC, los pacientes pueden desarrollar resistencia secundaria debido a mutaciones puntuales en el dominio quinasa de BCR-ABL. La mutación más importante y temida es la T315I (sustitución de treonina por isoleucina en la posición 315, también llamada la mutación "gatekeeper"). Esta mutación elimina un enlace de hidrógeno esencial y crea un impedimento estérico que bloquea el acoplamiento del imatinib y de los inhibidores de segunda generación (dasatinib, nilotinib). Requiere el cambio terapéutico a inhibidores de tercera generación como el ponatinib.

Dosificación y Ajuste de Imatinib

Dosificación Adultos: LMC en fase crónica: 400 mg PO una vez al día. LMC en fase acelerada o crisis blástica: 600 mg PO una vez al día. GIST avanzado: 400 mg o hasta 800 mg PO al día.
Interacciones Enzimáticas: Evitar el uso simultáneo de inhibidores fuertes de CYP3A4 (ej. voriconazol, eritromicina) o inductores (rifampicina, dexametasona) para prevenir fluctuaciones peligrosas de concentraciones plasmáticas.

Embarazo: Categoría D (Riesgo demostrado de malformaciones óseas y craneofaciales) Lactancia: No recomendada Pembrolizumab Keytruda

Grupo Farmacológico: Inmunoterapia oncológica, anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (inhibidor de checkpoint inmunitario).

Mecanismo de Acción: Es un anticuerpo monoclonal altamente selectivo dirigido contra el receptor PD-1 (Programmed Death-1) de los linfocitos T humanos. Las células tumorales con frecuencia expresan los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2) en su superficie como mecanismo de evasión inmune; la interacción PD-1/PD-L1 frena y desactiva la función citotóxica y la secreción de citocinas del linfocito T (estado de anergia linfocitaria). Al bloquear físicamente la unión de PD-1 con sus ligandos, el pembrolizumab "libera los frenos" del sistema inmune del huésped, reactivando la proliferación de células T citotóxicas antígeno-específicas y promoviendo el reconocimiento y destrucción inmunológica del tumor.

Gestión de Toxicidades Inmunomediadas (irAEs) y Dexametasona

A diferencia de la quimioterapia convencional, las RAMs del pembrolizumab son puramente autoinmunes por exceso de actividad linfocitaria. Ante la sospecha de neumonitis o colitis moderada (Grado 2), se debe suspender temporalmente el fármaco e iniciar corticosteroides sistémicos (metilprednisolona o prednisona 1-2 mg/kg/día) para atenuar la agresión autoinmune. En casos graves o refractarios a esteroides (Grado 3 o 4), el pembrolizumab se suspende de forma definitiva y se puede asociar terapia inmunosupresora de segunda línea como el infliximab para controlar la inflamación.

Dosificación Fija de Pembrolizumab

Dosis Habitual: 200 mg IV cada 3 semanas, o alternativamente 400 mg IV administrados cada 6 semanas mediante infusión intravenosa lenta de 30 minutos.
Ajuste de Órganos: No se requiere ajuste en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada.

Embarazo: Riesgo de pérdida fetal intrauterina por rechazo alogénico placentario Lactancia: No recomendada