MedoraxAntimetabolitos y antibióticos antitumorales
Fármacos que bloquean de forma específica enzimas clave del metabolismo celular de nucleótidos o dañan mecánicamente las cadenas de ADN mediante intercalación enzimática.
Ficha
5-Fluorouracilo (5-FU) Efudix (tópico), Fluorouracilo Accord (IV)Grupo Farmacológico: Antimetabolito, análogo de pirimidinas.
Mecanismo de Acción: El 5-FU es un profármaco que requiere conversión intracelular en nucleótidos activos como el 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-monofosfato (FdUMP). El FdUMP inhibe de manera covalente y competitiva a la enzima timidilato sintasa (TS) al formar un complejo ternario estable con la enzima y el cofactor N5,N10-metilenotetrahidrofolato. Esta inhibición agota las reservas de timidina trifosfato (dTTP), inhibiendo la síntesis de novo de ADN. Además, otros metabolitos (FUTP) se incorporan directamente en el ARN celular, interfiriendo de forma crítica con el procesamiento del ARN ribosomal y la traducción proteica.
| Vías e Indicaciones | Farmacocinética Crítica | Efectos Adversos Principales |
|---|---|---|
| Aprobadas (IV): Carcinoma colorrectal (esquema FOLFOX/FOLFIRI); carcinoma de mama metastásico; cáncer de estómago; cáncer de páncreas; cáncer de esófago y de cabeza y cuello. Aprobadas (Tópico): Queratosis actínica; carcinoma basocelular superficial. | Vía: IV (bolo o infusión continua), Tópica. Metabolismo: Principalmente hepático (>80%) a través de la enzima catalítica dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). t1/2: Corta: 10-20 minutos. Eliminación: Renal como metabolito inactivo (ácido fluoro-beta-alanina) y respiratorio como CO2. | Mielosupresión: Leucopenia limitante en administración de bolo. Mucositis gastrointestinal: Estomatitis erosiva, diarrea acuosa severa. Dermatológico: Síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar: descamación dolorosa y eritema en palmas y plantas, sobre todo en infusión continua). Cardiotoxicidad: Vasoespasmo coronario agudo (angina). |
Perla Farmacogenética: Deficiencia de DPD y Rescate de Leucovorina
Pacientes con mutaciones de pérdida de función en el gen DPYD que codifica la enzima DPD experimentan un aclaramiento del 5-FU drásticamente disminuido. La administración de dosis estándar en estos pacientes desencadena una toxicidad sistémica fulminante y potencialmente mortal (pancitopenia severa, diarrea hemorrágica y descamación cutánea generalizada). Mecanismo de Sinergia: El ácido folínico (leucovorina) se coadministra en terapia combinada con 5-FU para potenciar la citotoxicidad: estabiliza físicamente el complejo ternario inhibidor entre FdUMP y la timidilato sintasa, prolongando el bloqueo metabólico celular.
Dosificación de Infusión y Contraindicaciones
Dosificación de Infusión Continua: Esquema mFOLFOX6: bolo inicial de 400 mg/m² seguido de una infusión intravenosa continua de 2400 mg/m² durante 46 horas a través de dispositivo de infusión portátil.
Contraindicaciones Absolutas: Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) conocida; depresión de médula ósea grave preexistente; sospecha de cardiopatía isquémica inestable. Evitar con warfarina (aumenta el INR drásticamente).
Grupo Farmacológico: Antibiótico antineoplásico antraciclínico.
Mecanismo de Acción: Ejerce su citotoxicidad celular mediante tres mecanismos integrados y letales: 1. Intercalación directa entre pares de bases del ADN helicoidal, bloqueando físicamente el avance de las polimerasas. 2. Inhibición competitiva y estabilización del complejo intermedio escindido de la enzima Topoisomerasa II (especialmente la isoforma II-alfa), impidiendo el sellado de las roturas de doble cadena de ADN y bloqueando la replicación mitótica. 3. Formación citoplasmática de radicales libres de oxígeno altamente reactivos mediante una reacción de reducción mediada por hierro; estos radicales inducen peroxidación lipídica de las membranas celulares y del retículo sarcoplásmico.
| Vías e Indicaciones | Farmacocinética Crítica | Efectos Adversos Principales |
|---|---|---|
| Aprobadas: Leucemias linfoblásticas y mieloblásticas agudas; linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; cáncer de mama localizado y metastásico; sarcomas de tejidos blandos y osteosarcoma; cáncer de ovario; cáncer de vejiga. | Vía: IV exclusivamente por vía venosa central (potente agente vesicante). Distribución: Amplio volumen de distribución (Vd > 25 L/kg). No cruza la barrera hematoencefálica. Metabolismo: Hepático extensively por reductasas citosólicas a doxorubiciol (metabolito activo). t1/2: Bifásica; terminal de 20-48 horas. Eliminación: Principalmente biliar/fecal (80%). | Cardiotoxicidad (limitante de dosis acumulada): Insuficiencia cardíaca congestiva irreversible por degeneración de miocardiocitos mediada por radicales libres. Extravasación vesicante: Necrosis tisular cutánea profunda en el sitio de inyección. Mielosupresión severa. Alopecia completa (reversible); orina de coloración roja benigna. |
Toxicidad Cardíaca y Estrategias de Cardioprotección
Dosis Acumulada Crítica: El desarrollo de miocardiopatía dilatada tóxica por antraciclinas se dispara exponencialmente cuando la dosis acumulada de doxorubicina supera los 450 a 550 mg/m2. Por encima de este umbral, el riesgo de ICC invalidante supera el 20%. Se exige realizar ecocardiogramas con cálculo de FEVI antes de iniciar y de forma periódica.
Prevención y Tratamiento: El uso de formulaciones de doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx) reduce drásticamente la toxicidad cardíaca. En pacientes que han alcanzado dosis límite o con factores de riesgo cardíaco previos, se administra concomitantemente el antídoto cardioprotector dexrazoxano, un quelante de hierro intracelular que minimiza la generación de radicales de oxígeno en los cardiomiocitos sin mermar la eficacia oncológica.
Dosificación Adultos y Ajuste Hepático
Dosificación Convencional: 60-75 mg/m² IV administrada una vez cada 21 días, típicamente en combinación con ciclofosfamida (esquema AC).
Ajuste Hepático Obligatorio: Bilirrubina 1.2-3.0 mg/dL: reducir la dosis en un 50%. Bilirrubina >3.0 mg/dL: reducir la dosis en un 75% o suspender.
Medorax es material educativo y de repaso. No es un producto sanitario, no diagnostica ni indica tratamientos, y no sustituye la formación médica reglada, las guías clínicas vigentes ni el criterio de un profesional de la salud.
- Sistema
- Inmunología, Oncología y Toxicología
- Grupo
- Oncología Básica