MedoraxAgentes alquilantes y platinos
Fármacos citotóxicos clásicos cuyo mecanismo de acción se centra en la modificación covalente del ADN tumoral, induciendo la detención del ciclo celular y la muerte celular programada por apoptosis.
Ficha
Ciclofosfamida GenuxalGrupo Farmacológico: Agente antineoplásico alquilante, mostaza nitrogenada (grupo de las oxazafosforinas).
Mecanismo de Acción: Es un profármaco inactivo que requiere biotransformación hepática oxidativa por el sistema citocromo P450 (principalmente CYP2B6 y CYP3A4) para generar 4-hidroxiciclofosfamida, en equilibrio con su tautómero aldofosfamida. La aldofosfamida se escinde espontáneamente en los tejidos diana para producir el compuesto citotóxico activo mostaza de fosforamida y un subproducto tóxico y reactivo, la acroleína. La mostaza de fosforamida produce la formación de enlaces cruzados covalentes (cross-linking) inter e intracatenarios en la posición N7 de las guaninas del ADN, impidiendo la replicación y la transcripción durante las fases S y G2 del ciclo celular.
| Vías e Indicaciones | Farmacocinética Crítica | Efectos Adversos Principales |
|---|---|---|
| Oncológicas: Leucemias linfocíticas agudas y crónicas; linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; mieloma múltiple; cáncer de mama, ovario y pulmón microcítico. Inmunológicas: Nefritis lúpica grave, vasculitis asociadas a ANCA (Wegener) refractarias. | Vía: PO (biodisponibilidad >90%), IV. Distribución: Baja unión a proteínas del fármaco original (10-20%), metabolitos activos (50%). Metabolismo: Exclusivamente hepático (fase I). t1/2: 3-12 horas (fármaco original). Eliminación: Renal en forma de metabolitos. | Cistitis hemorrágica (grave): Irritación y necrosis de la mucosa vesical por contacto directo con acroleína concentrada en la orina. Mielosupresión: Nadir de leucocitos a los 8-14 días, recuperación rápida. Gonadotoxicidad: Infertilidad, azoospermia, fallo ovárico prematuro. Cardiotoxicidad aguda a dosis muy altas. |
Fisiopatología y Prevención de la Cistitis Hemorrágica: MESNA
La acroleína excretada en la orina es un electrófilo altamente reactivo que daña los capilares del epitelio de transición vesical. Para prevenir esta complicación grave, se administra conjuntamente el antídoto MESNA (mercaptoetano sulfonato sódico) e hidratación forzada. El MESNA contiene un grupo tiol libre (nucleófilo) que se une covalentemente a la acroleína en el interior de la vejiga urinaria, formando un aducto estable, no tóxico y soluble en agua que se elimina por la orina sin agredir la mucosa.
Dosificación de Emergencia Oncológica e Inmunosupresora
Oncología (IV): Varias pautas, habitualmente de 500 a 1500 mg/m² IV como parte de regímenes combinados (ej. esquema FAC para mama).
Inmunología (Nefritis Lúpica): Protocolo NIH: 500-1000 mg/m² IV mensual por 6 meses. Protocolo Euro-Lupus: 500 mg IV cada 2 semanas por un total de 6 dosis.
Ajuste Renal: ClCr <10 mL/min: reducir la dosis en un 25-50% debido a la acumulación de metabolitos polares activos.
Grupo Farmacológico: Agente antineoplásico inorgánico basado en metales pesados (coordinación de platino).
Mecanismo de Acción: Al ingresar en la célula tumoral (donde la concentración de cloruro es significativamente menor que en el torrente extracelular), el cisplatino experimenta una reacción de desplazamiento de sus ligandos cloruro por agua, convirtiéndose en una especie reactiva cargada positivamente. Este intermedio electrófilo se une covalentemente al ADN, con preferencia por la posición N7 de las purinas (especialmente guanina). Forma aductos intracadena de guanina-guanina (1,2-intrastrand d(GpG)) que distorsionan gravemente la doble hélice, impidiendo la replicación y transcripción celular e induciendo una detención en fase G2 y la posterior cascada apoptótica mediada por p53.
| Vías e Indicaciones | Farmacocinética Crítica | Efectos Adversos Principales |
|---|---|---|
| Aprobadas: Cáncer testicular metastásico (piedra angular de curación); cáncer de ovario avanzado; cáncer de vejiga; cáncer de pulmón no microcítico y microcítico; neoplasias de cabeza y cuello avanzadas. | Vía: IV exclusivamente (infusión lenta con hidratación). Distribución: Alta unión irreversible a proteínas plasmáticas (90%). Penetra muy poco la barrera hematoencefálica. Eliminación: Renal por filtración glomerular. La depuración de platino total es lenta (vida media plasmática terminal mayor a 5 días). | Nefrotoxicidad (limitante de dosis): Daño directo de las células tubulares proximales, necrosis tubular aguda. Emétogeno extremo: Induce náuseas y vómitos agudos y tardíos severos mediados por liberación central y periférica de serotonina y sustancia P. Ototoxicidad: Pérdida auditiva neurosensorial bilateral de alta frecuencia por daño de células ciliadas cocleares. Neuropatía periférica sensorial. |
Perla Clínica: Protocolo de Hidratación y Control Emético
Para minimizar la toxicidad renal severa, el cisplatino nunca se administra sin una prehidratación y posthidratación agresiva de 2 a 3 litros de solución salina isotónica con adición de cloruro de potasio, sulfato de magnesio y manitol para asegurar una diuresis superior a 100 mL/hora. El potencial emetógeno extremo exige premedicación triple con antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón), antagonistas de la neuroquinina-1 (aprepitant) y dexametasona intravenosa.
Dosificación y Ajustes Críticos
Dosis Habitual: 50-100 mg/m² IV administrados en infusión durante 4-6 horas en ciclos de 3 o 4 semanas.
Ajuste Renal: No se debe administrar si la creatinina sérica es superior a 1.5 mg/dL o el ClCr es menor a 50 mL/min. En pacientes con ClCr 50-60 mL/min, considerar sustitución por carboplatino o reducir la dosis a la mitad.
Medorax es material educativo y de repaso. No es un producto sanitario, no diagnostica ni indica tratamientos, y no sustituye la formación médica reglada, las guías clínicas vigentes ni el criterio de un profesional de la salud.
- Sistema
- Inmunología, Oncología y Toxicología
- Grupo
- Oncología Básica