Warfarina Sódica / Acenocumarol

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Los AVK son anticoagulantes orales que actúan interfiriendo indirectamente en la síntesis hepática de los factores de coagulación biológicamente activos.

Fisiología Celular: Inhibición de la Carboxilación de Factores

1. Los factores de la coagulación II (Trombina), VII, IX y X, así como las proteínas reguladoras de la coagulación Proteína C y Proteína S, requieren una reacción postraduccional para ser funcionales. Esta reacción es la γ-carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico (Glu) a ácido γ-carboxiglutámico (Gla) en sus dominios aminoterminales.
2. La γ-carboxilación es catalizada por una carboxilasa hepática que requiere la forma reducida de la vitamina K (Vitamina K hidroquinona) como cofactor cofactor obligado.
3. Durante la reacción, la vitamina K reducida se oxida a vitamina K epóxido. Para mantener el ciclo activo, la enzima Vitamina K Epóxido Reductasa (VKORC1) debe catalizar de nuevo la reducción de la vitamina K epóxido a su forma activa.
4. Inhibición enzimática: La Warfarina y el Acenocumarol inhiben de forma competitiva a la subunidad 1 del complejo VKORC1. Esto agota las reservas de vitamina K reducida intracelular, provocando la secreción hepática de factores no funcionales (des-gama-carboxilados) conocidos como PIVKAs (Proteins Induced by Vitamin K Absence), incapaces de unirse a superficies de fosfolípidos mediante iones de calcio.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vía de administración: Oral (absorción rápida y completa).
• Biodisponibilidad (F): > 95%. Concentración plasmática máxima alcanzada en 4 horas para Warfarina.
• Distribución: Volumen de distribución aparente pequeño (aprox. 0.14 L/kg). Altamente unido a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina, 99%), lo que lo hace susceptible de interacciones por desplazamiento farmacológico.
• Metabolismo: Principalmente hepático. La warfarina es una mezcla racémica de enantiómeros R y S. El S-warfarina es de 3 a 5 veces más potente que el R-warfarina y se metaboliza selectivamente en el hígado por la enzima CYP2C9 del citocromo P450. El enantiómero R se metaboliza por CYP1A2 y CYP3A4.
• Excreción: Eliminación casi exclusiva por vía renal en forma de metabolitos inactivos derivados del metabolismo hepático.
• Vida media (t_1/2): Warfarina aprox. 36 a 42 horas; Acenocumarol es un agente de vida media significativamente más corta, entre 8 y 12 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento y prevención secundaria de TVP y EP.
• Prevención de eventos tromboembólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular o valvular.
• Tratamiento de elección obligado en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas protésicas de cualquier localización.
• Prevención del embolismo recurrente en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con trombo mural del ventrículo izquierdo.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Embarazo confirmado (excepto en portadoras de válvulas mecánicas de alto riesgo en semanas específicas bajo monitorización).
• Diátesis hemorrágica activa clínicamente relevante.
• Cirugía mayor reciente de SNC, medular o de ojos.
• Falta de cumplimiento o incapacidad del paciente para someterse a monitorización periódica de laboratorio (INR).
• Hipertensión arterial maligna no controlada.

Relativas

• Hepatopatía avanzada con prolongación de la hemostasia basal.
• Riesgo elevado de caídas traumáticas repetitivas (ancianos, demencia).
• Uso concomitante crónico de AINE potentes.

Efectos Adversos (RAM)

Interacciones

• Potenciadores de la warfarina (Aumento de INR y riesgo de sangrado): Inhibidores del metabolismo de CYP2C9 (Amiodarona, Metronidazol, Fluconazol, Sulfametoxazol-Trimetoprim, Ciprofloxacino), desplazamiento de unión a albúmina (AINEs, salicilatos), disminución de síntesis bacteriana intestinal de vitamina K (antibióticos de amplio espectro como cefalosporinas de tercera generación).
• Inhibidores del efecto (Disminución de INR y riesgo de trombosis): Inductores enzimáticos del aclaramiento hepático (Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína, Hierba de San Juan) y aumento del aporte dietético exógeno de vitamina K (verduras de hoja verde oscura como col rizada, espinaca y brócoli).

Dosificación y Monitorización

La dosificación de los AVK es individualizada y requiere ajuste fino en función del Índice Internacional Normalizado (INR), que mide la prolongación del tiempo de protrombina.

• Objetivo terapéutico estándar de INR: 2.0 a 3.0 para la mayoría de indicaciones (ej. FA, TVP).
• Objetivo para válvulas mecánicas: 2.5 a 3.5 en posición mitral o válvulas de generación antigua.
• Dosis de inicio de Warfarina: Típicamente 5 mg al día por vía oral en adultos sanos. No se recomiendan dosis de carga masivas (> 10 mg) por riesgo incrementado de inducir necrosis cutánea por depleción aguda de proteína C.

Clínica

Perla Clínica: Genotipado Pre-tratamiento

La variabilidad en la respuesta de dosis de warfarina está determinada en gran medida por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes CYP2C9 (alelos *2 y *3 que asocian aclaramiento enlentecido) y VKORC1 (haplotipo A que confiere hipersensibilidad a la inhibición). Pacientes portadores de variantes no salvajes de CYP2C9 requieren reducciones drásticas de la dosis de mantenimiento (hasta un 50-70% de la dosis estándar) para evitar sobredosificación catastrófica inicial.

Gestación y Lactancia

Categoría X de la FDA. Es altamente teratogénica. Cruza fácilmente la placenta y produce el síndrome de embriopatía por warfarina si se administra durante el primer trimestre (semanas 6 a 12), caracterizado por hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata calcificada, retraso mental y malformaciones del SNC. Puede inducir hemorragia cerebral fetal in utero en el tercer trimestre. Totalmente contraindicada en la gestación, excepto en situaciones excepcionales de válvulas mecánicas mitrales de muy alto riesgo donde el beneficio materno supere el riesgo fetal extremo (semanas 14 a 34 únicamente). Compatible con la lactancia; la warfarina no se excreta de forma activa en leche humana y no induce alteración en los niveles de coagulación del lactante.