Rivaroxabán / Apixabán

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Rivaroxabán y Apixabán son pequeñas moléculas sintéticas hidrófobas que actúan como inhibidores reversibles, competitivos y altamente selectivos del centro activo del Factor Xa (tanto libre como integrado en el complejo protrombinasa).

Mecanismo Molecular de los Inhibidores Directos del Factor Xa

1. El Factor Xa es la enzima de convergencia de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. Se une al Factor Va, fosfolípidos aniónicos y calcio para formar el complejo protrombinasa, el cual convierte el Factor II (Protrombina) en Factor IIa (Trombina) mediante rotura proteolítica.
2. Un solo miligramo de Factor Xa es capaz de catalizar la generación de más de 1.000 miligramos de trombina en segundos (amplificación enzimática).
3. Rivaroxabán y Apixabán penetran directamente en el bolsillo de especificidad S1 y S4 de la molécula del Factor Xa activo.
4. Esta unión bloquea la interacción del Factor Xa con su sustrato (protrombina), deteniendo la cascada de coagulación antes de la polimerización del fibrinógeno a fibrina. No requieren un cofactor plasmático como la AT-III para ejercer su acción.

Farmacocinética

Farmacocinética Comparada

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Prevención de la apoplejía y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (escala CHA2DS2-VASc).
• Tratamiento de la TVP y del EP agudos, y prevención secundaria de las recidivas.
• Profilaxis de la ETEV tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.
• Rivaroxabán (dosis baja 2.5 mg): Coadministrado con AAS en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con enfermedad coronaria crónica (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática con alto riesgo de eventos.

Dosificación y Ajustes

Rivaroxabán

• Prevención de Ictus en FA: 20 mg vía oral una vez al día con la cena. Ajuste renal: Reducir a 15 mg una vez al día si el Cl_Cr está entre 15 y 49 mL/min. Contraindicado si es menor de 15 mL/min.
• Tratamiento TVP/EP agudo: 15 mg dos veces al día por vía oral (con comida) durante los primeros 21 días; seguido de 20 mg una vez al día para la fase de mantenimiento a largo plazo.

Apixabán

• Prevención de Ictus en FA: 5 mg vía oral dos veces al día. Ajuste de dosis a 2.5 mg dos veces al día si el paciente cumple al menos dos de los siguientes tres criterios:
  1. Edad 80 años.
  2. Peso corporal 60 kg.
  3. Creatinina sérica 1.5 mg/dL (133 µmol/L).
• Tratamiento de TVP/EP: 10 mg dos veces al día vía oral por 7 días; seguido de 5 mg dos veces al día vía oral a largo plazo.

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. Se carece de estudios suficientes en gestantes. Atraviesan la placenta y asocian riesgo de hemorragia fetal y toxicidad reproductiva. Su uso está contraindicado durante la gestación. No se recomienda durante la lactancia; datos animales muestran alta excreción en leche materna.

Seguridad

Contraindicaciones

• Hemorragia activa clínicamente significativa de cualquier localización.
• Lesión o patología orgánica con riesgo grave de sangrado mayor (p. ej., úlcera gastrointestinal activa o reciente, neoplasias con alto riesgo de sangrado, cirugía cerebral o espinal reciente).
• Coexistencia con cualquier otro agente anticoagulante (excepto durante la transición del régimen terapéutico).
• Hepatopatía asociada a coagulopatía clínicamente relevante y riesgo hemorrágico significativo (clase Child-Pugh B y C).
• Insuficiencia renal terminal (Aclaramiento de creatinina < 15 mL/min o pacientes sometidos a diálisis crónica).
• Portadores de prótesis valvulares cardíacas mecánicas.

Efectos Adversos (RAM)

• Hemorragia: Principal RAM (epistaxis, hematuria, sangrado gastrointestinal, menorragia). El riesgo global de hemorragia intracraneal es estadísticamente menor en comparación con los AVK ajustados (reducción de ~50% en ensayos clínicos de fase III).
• Anemia: Consecuente a pérdidas hemáticas subclínicas crónicas.
• Elevación de enzimas hepáticas: Aumento transitorio y habitualmente reversible de transaminasas.
• Reacciones de hipersensibilidad: Prurito, erupción cutánea, urticaria y, raramente, anafilaxia.

Interacciones

Ambos fármacos son sustratos de la glicoproteína P (Gp-P) y del citocromo CYP3A4. Por consiguiente:

• Aumento del efecto y del riesgo hemorrágico: Coadministración con inhibidores combinados potentes de CYP3A4 y Gp-P (como Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir).
• Disminución del efecto y riesgo de fracaso terapéutico (Trombosis): Coadministración con inductores combinados potentes de CYP3A4 y Gp-P (Rifampicina, Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, Hierba de San Juan).