Dabigatrán Etexilato

Mecanismo

Mecanismo de Acción

El Dabigatrán es un inhibidor directo, reversible y competitivo de la trombina (Factor IIa), la enzima final efectora de la cascada de coagulación.

Mecanismo Molecular del Bloqueo Directo de Trombina

1. El dabigatrán etexilato es un profármaco inactivo de estructura hidrófoba que requiere hidrólisis enzimática por esterasas plasmáticas y hepáticas para convertirse en la forma activa: Dabigatrán.
2. El dabigatrán activo se une directamente y con alta especificidad al sitio catalítico activo de la trombina.
3. A diferencia de las heparinas, que solo inhiben la trombina libre circulante debido al impedimento estérico del complejo heparina-AT-III, el dabigatrán es capaz de inhibir tanto la trombina libre como la trombina unida al coágulo de fibrina, y también la agregación plaquetaria inducida por trombina.
4. Al inhibir la conversión del fibrinógeno soluble en polímeros de fibrina insolubles y evitar la activación por retroalimentación de los factores V, VIII y XI catalizada por la trombina, el dabigatrán interrumpe la fase de propagación de la coagulación de forma dependiente de la concentración.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vía de administración: Oral. Las cápsulas contienen gránulos recubiertos con un núcleo de ácido tartárico para optimizar la disolución gástrica (independiente del pH). No se deben abrir ni masticar, ya que esto aumenta la biodisponibilidad en un 75%, elevando el riesgo de hemorragia inaceptablemente.
• Biodisponibilidad (F): Muy baja, aprox. 6.5%.
• Distribución: Volumen de distribución aparente moderado (50 - 70 L). Unión débil a proteínas plasmáticas humanas (~35%), lo que permite su eliminación mediante diálisis extrarrenal en casos de sobredosificación aguda (a diferencia de los inhibidores del factor Xa).
• Metabolismo: Principalmente por esterasas no microsomales que hidrolizan el etexilato a dabigatrán libre activo. Posterior conjugación hepática menor vía glucuronidación a isómeros activos. No interacciona con los citocromos CYP450.
• Excreción: Eliminación predominantemente renal (80 - 85% de la dosis excretada como fármaco inalterado activo en la orina). El resto se elimina vía biliar-fecal.
• Vida media (t_1/2): Aproximadamente 12 a 17 horas en sujetos sanos; se prolonga exponencialmente en insuficiencia renal (hasta 28 - 35 horas en pacientes con Cl_Cr < 30 mL/min).

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Prevención de la apoplejía y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
• Tratamiento de la TVP y EP tras al menos 5 días de anticoagulación parenteral concomitante inicial.
• Profilaxis primaria de episodios de tromboembolia venosa en adultos sometidos a cirugía de reemplazo programada de cadera o rodilla.

Dosificación y Ajuste Renal

• Dosis FA estándar: 150 mg por vía oral dos veces al día.
• Dosis de 110 mg dos veces al día recomendada en: Pacientes con edad 80 años, pacientes en tratamiento concomitante con verapamilo (inhibidor moderado de Gp-P) y pacientes con riesgo hemorrágico elevado.
• Ajuste renal estricto: Contraindicado si Cl_Cr < 30 mL/min. Para pacientes con Cl_Cr de 30 - 49 mL/min, usar con precaución extrema (valorar dosis de 110 mg dos veces al día).

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. Contraindicado en el embarazo. Atraviesa la placenta y carece de datos de seguridad en humanos. Se desconoce si se excreta en la leche humana, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad al dabigatrán o excipientes.
• Hemorragia activa grave o patología mucosa activa predisponente.
• Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina Cl_Cr < 30 mL/min.
• Prótesis valvulares cardíacas mecánicas (el estudio clínico RE-ALIGN demostró mayor tasa de trombosis valvular y sangrado con dabigatrán frente a warfarina).
• Tratamiento simultáneo con inhibidores de Gp-P sistémicos potentes (como Ketoconazol, Ciclosporina, Itraconazol o Dronedarona).

Relativas

• Esofagitis o enfermedad por reflujo gastroesofágico grave activa (el excipiente de ácido tartárico exacerba la dispepsia).
• Edad mayor de 75 años con función renal limítrofe.
• Combinación con antiagregantes plaquetarios duales.

Efectos Adversos (RAM)

• Hemorragia: Mayor riesgo de sangrado gastrointestinal en comparación con la warfarina, pero menor riesgo global de sangrado intracraneal potencialmente mortal.
• Dispepsia y dolor abdominal: Afecta al 10 - 15% de los pacientes; es debida a la liberación local de ácido tartárico en el lumen gástrico para favorecer la absorción. Causa frecuente de abandono del tratamiento.
• Trombocitopenia leve: Variación infrecuente.

Interacciones

Sustrato directo del transportador de eflujo Gp-P (Glicoproteína P). Los inhibidores sistémicos de Gp-P aumentan marcadamente la biodisponibilidad y concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Los inductores de Gp-P (p. ej., Rifampicina) reducen su biodisponibilidad disminuyendo la eficacia antitrombótica.