Clopidogrel

Mecanismo

Mecanismo de Acción

El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación que actúa modificando de forma irreversible receptores plaquetarios clave para la hemostasia primaria.

Mecanismo de Activación Metabólica e Inhibición de P2Y12

1. El clopidogrel in vivo es un profármaco inactivo que requiere dos pasos oxidativos hepáticos consecutivos para transformarse en su metabolito tiólico activo.
2. El metabolito activo circula y se une covalentemente a través de un puente disulfuro al residuo de cisteína del receptor P2Y12 de las plaquetas.
3. El receptor P2Y12 es un receptor acoplado a proteína G (G_i) que responde fisiológicamente al ADP exógeno liberado por las plaquetas activadas, suprimiendo la adenilato ciclasa intracelular y reduciendo los niveles de AMPc.
4. Al bloquear irreversiblemente el receptor P2Y12, el clopidogrel impide la cascada de señalización descendente que activa la integrina GPIIb/IIIa. Al no poder activarse este complejo de glicoproteína, el fibrinógeno plasmático es incapaz de unirse de forma cruzada a las plaquetas vecinas, inhibiendo de forma irreversible la agregación plaquetaria por el resto de la vida media de la célula.

Farmacocinética

Farmacocinética y Activación Hepática

• Vía de administración: Oral. Absorción rápida pero limitada (~50% de absorción real).
• Metabolismo: Farmacocinética de alta complejidad. El 85% del clopidogrel absorbido es hidrolizado rápidamente por esterasas plasmáticas a un metabolito derivado de ácido carboxílico inactivo. Solo el 15% restante está disponible para experimentar activación hepática de dos pasos secuenciales en el sistema microsomal P450:
  - Paso 1: CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6 forman 2-oxo-clopidogrel.
  - Paso 2: CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2A6 abren el anillo de tienopiridina generando el metabolito tiólico activo.
• Excreción: Excreción de metabolitos equitativa en orina (~50%) y heces (~46%) durante 120 horas post-dosis.
• Vida media (t_1/2): El clopidogrel inalterado plasmático tiene una vida media de 6 horas; el metabolito activo circulante tiene una vida media de eliminación de 30 minutos tras su unión covalente a la plaqueta expuesta.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con antecedente de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o arteriopatía periférica establecida.
• Tratamiento de síndromes coronarios agudos en combinación con AAS (doble terapia antiplaquetaria - DAPT) en pacientes sometidos o no a ICP.
• Prevención de la trombosis de endoprótesis vasculares (stent coronario) tras la intervención.

Dosificación y Resistencia

• Dosis de carga (SCA/ICP): 300 mg a 600 mg por vía oral para alcanzar una rápida saturación plaquetaria en menos de 2 a 4 horas.
• Dosis de mantenimiento: 75 mg por vía oral una vez al día.
• Resistencia al clopidogrel (Metabolizadores Lentos): Sujetos portadores de alelos de pérdida de función en el gen CYP2C19 (alelos *2 y *3) metabolizan ineficientemente el clopidogrel, presentando bajas concentraciones plasmáticas del metabolito tiólico activo y tasas de recurrencia isquémica alarmantes. En estos pacientes se prefiere el empleo de alternativas como Prasugrel o Ticagrelor.

Gestación y Lactancia

Categoría B de la FDA. Datos clínicos en gestantes son sumamente escasos. Solo se recomienda usar si es estrictamente necesario y bajo monitorización de riesgo. Se desconoce si se excreta en leche materna.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad al clopidogrel o derivados de tienopiridinas.
• Hemorragia patológica activa (p. ej., úlcera péptica o hemorragia intracraneal activa).
• Insuficiencia hepática grave con alteración asociada de la síntesis del perfil hemostático.

Relativas

• Pacientes programados para cirugía de bypass coronario (revascularización) urgente en un plazo menor de 5 días (riesgo elevado de sangrado perioperatorio masivo).
• Función hepática o renal disminuida de forma crónica.

Efectos Adversos (RAM)

• Hemorragia: Incidencia clínica relevante de hematoma purpúrico, sangrado en sitios de punción y hemorragia de vías respiratorias o digestivas.
• Hematológicos graves (Raros): Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) mediada por anticuerpos (con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia grave y alteración de la función neurológica y renal). Neutropenia y agranulocitosis idiopática menor de 0.1%.
• Trastornos digestivos: Diarrea, dispepsia, dolor epigástrico leve.

Interacciones

Interacción Crítica con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

Los inhibidores de la bomba de protones (especialmente Omeprazol y Esomeprazol) son inhibidores moderados a potentes de la enzima CYP2C19. La administración conjunta de omeprazol con clopidogrel disminuye drásticamente la conversión de clopidogrel en su metabolito activo, reduciendo sustancialmente su efecto antiagregante y aumentando el riesgo de trombosis intra-stent e infarto recurrente. Si un paciente en DAPT con clopidogrel precisa protección gástrica gástrica, se debe prescribir Pantoprazol o Rabeprazol, fármacos con menor perfil de inhibición sobre CYP2C19.