Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (SERMs)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Los SERMs son moléculas no esteroideas que actúan interactuando competitivamente con los receptores nucleares de estrógeno (ERα y ERβ) en diversos tejidos diana, induciendo de forma selectiva efectos de carácter agonista o antagonista en función del tejido.

Fisiología de la Selectividad Tisular de los SERMs

Al unirse al receptor estrogénico, el SERM induce una conformación tridimensional diferenciada de la hélice 12 del receptor ER. Esta alteración estructural expone o bloquea de manera selectiva las superficies de interacción con correguladores de transcripción nucleares:
1. Tamoxifeno: Actúa como antagonista estrogénico en el tejido mamario (bloqueando la proliferación celular tumoral dependiente de estrógenos), pero se comporta como agonista estrogénico parcial en el endometrio (estimulando la proliferación endometrial) y en el tejido óseo (disminuyendo la resorción ósea).
2. Raloxifeno: Actúa como antagonista en el tejido mamario y en el endometrio (no induce hiperplasia endometrial ni asocia riesgo tumoral ginecológico), y se comporta como agonista parcial en el sistema esquelético (estabilizando la densidad ósea) y en el metabolismo lipídico.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vía de administración: Oral.
• Tamoxifeno: Absorción rápida y completa. Experimenta metabolismo hepático extenso por la enzima polimórfica CYP2D6 y por el CYP3A4 para generar sus metabolitos biológicamente activos más potentes: el N-desmetiltamoxifeno y el Endoxifeno (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno), el cual presenta una afinidad de unión por el receptor ER 100 veces superior al tamoxifeno inalterado. Vida media plasmática prolongada de unos 5 a 7 días para el tamoxifeno y de hasta 14 días para sus metabolitos por recirculación enterohepática.
• Raloxifeno: Absorción oral rápida del 60%, pero sufre una glucuronidación de primer paso intestinal y hepática masiva y acelerada, logrando una biodisponibilidad neta real de solo el 2%. No es sustrato significativo de los citocromos CYP450 hepáticos. Vida media de eliminación de unas 28 a 32 horas.
• Excreción: Principalmente biliar y fecal para ambos fármacos.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tamoxifeno: Tratamiento adyuvante y de primera línea del cáncer de mama primario o metastásico positivo para receptores de estrógeno (ER+) en mujeres pre y posmenopáusicas. Quimioprevención de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo.
• Raloxifeno: Prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o con riesgo elevado de desarrollar la patología maligna.

Dosificación

• Tamoxifeno: 20 mg por vía oral una vez al día de forma ininterrumpida durante un periodo estándar de 5 a 10 años en el cáncer de mama.
• Raloxifeno: 60 mg por vía oral una vez al día de forma continua para el tratamiento o prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

Gestación y Lactancia

Categoría X de la FDA para ambos. Altamente teratogénicos; asocian malformaciones craneofaciales, del tracto genital y del sistema músculo-esquelético. Contraindicados de forma absoluta. Se desconoce si se excretan en leche materna, pero al inhibir el efecto de los estrógenos reducen de forma drástica la lactogénesis en el puerperio inmediato.

Seguridad

Contraindicaciones

Tamoxifeno

• Antecedentes personales confirmados de trombosis venosa profunda (TVP) o embolismo pulmonar (EP).
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP2D6.
• Embarazo confirmado y lactancia activa.
• Antecedentes de hiperplasia endometrial atípica severa.

Raloxifeno

• Antecedentes personales de eventos tromboembólicos venosos activos o pasados.
• Mujeres con potencial de quedar embarazadas (contraindicado en edad fértil fértil).
• Inmovilización prolongada planificada o activa.
• Insuficiencia hepática o colestasis de base de cualquier etiología.

Efectos Adversos (RAM)

Interacciones del Tamoxifeno y el Polimorfismo CYP2D6

Interacción Crítica: Inhibidores de CYP2D6 y Fracaso del Tratamiento Oncológico

Dado que la conversión de tamoxifeno en su metabolito activo más potente, el endoxifeno, depende de forma obligada de la enzima CYP2D6, la coadministración de fármacos que sean inhibidores potentes de esta enzima puede anular el efecto terapéutico protector antitumoral del tamoxifeno, aumentando la tasa de recidiva de cáncer de mama de forma alarmante. Se debe evitar de forma estricta el uso simultáneo de los siguientes fármacos:

• Antidepresivos ISRS potentes: Paroxetina, Fluoxetina.
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina: Duloxetina.
• Antiarrítmicos: Quinidina.

Si un paciente en tratamiento con tamoxifeno precisa terapia para los sofocos o depresión, se debe utilizar preferentemente Venlafaxina o Citalopram (fármacos con mínimo perfil de inhibición sobre CYP2D6).