Inhibidores de la Aromatasa

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Letrozol y Anastrozol son inhibidores no esteroideos reversibles de tercera generación de la enzima aromatasa (complejo del citocromo P450 monoxigenasa, gen CYP19).

Fisiología del Bloqueo de la Biosíntesis de Estrógenos

1. La aromatasa cataliza el paso enzimático final limitante de la biosíntesis de estrógenos en el organismo: la conversión de los andrógenos de origen suprarrenal u ovárico (androstenediona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol, respectivamente).
2. En las mujeres posmenopáusicas, la fuente principal de estrógenos es la síntesis periférica en el tejido adiposo, hepático, muscular y en el propio tejido tumoral mamario maligno.
3. Letrozol y Anastrozol se unen competitivamente y de forma altamente selectiva al grupo hemo de la aromatasa, impidiendo la oxidación de andrógenos.
4. Este bloqueo reduce los niveles de estrógenos circulantes en más de un 95-98% en mujeres posmenopáusicas, privando a las células cancerosas de mama de su estímulo trófico mitogénico principal.
5. En mujeres premenopáusicas (Inducción de ovulación): El descenso agudo de estrógenos circulantes en la fase lútea tardía o folicular precoz libera al hipotálamo e hipófisis del feedback negativo estrogénico. Esto estimula la secreción de FSH hipofisaria, induciendo el reclutamiento de múltiples folículos ováricos ováricos.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vía de administración: Oral.
• Absorción: Rápida y completa, con una biodisponibilidad del 100% que no se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos.
• Distribución: Amplio volumen de distribución aparente de aprox. 1.9 L/kg. Unión moderada a albúmina sérica (60%).
• Metabolismo: Principalmente hepático. El letrozol se metaboliza lentamente por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 a un metabolito carbinol inactivo; el anastrozol se depura por N-dealquilación e hidroxilación menor.
• Vida media (t_1/2): Prolongada, de aprox. 2 a 4 días, lo que permite la dosificación en una toma diaria única diaria.
• Excreción: Renal en un 90% en forma de metabolitos inactivos conjugados con glucurónido.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante de primera línea del cáncer de mama invasivo ER+ en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado ER+ en mujeres posmenopáusicas de forma paliativa.
• Uso fuera de indicación (Off-label) en Medicina Reproductiva (Letrozol): Inducción de la ovulación en el tratamiento de la infertilidad por anovulación crónica en mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) (estudios clínicos demuestran tasas de recién nacido vivo superiores frente al citrato de clomifeno, con menor adelgazamiento endometrial y menor tasa de embarazo múltiple).

Dosificación y Esquemas

• Cáncer de mama posmenopáusico: Letrozol 2.5 mg por vía oral una vez al día de forma ininterrumpida por 5 años; Anastrozol 1 mg por vía oral una vez al día de forma idéntica.
• Inducción de ovulación en SOP (Letrozol): 2.5 mg a 5 mg por vía oral una vez al día durante 5 días consecutivos (iniciando el ciclo entre el día 3 y el día 5 de la menstruación espontánea o inducida).

Gestación y Lactancia

Categoría X de la FDA. Contraindicados de forma absoluta en el embarazo por riesgo de aborto espontáneo, anomalías craneofaciales fetales y toxicidad reproductiva documentada preclínicamente.

Seguridad

Contraindicaciones

• Mujeres premenopáusicas de base (excepto en protocolos específicos de inducción de ovulación bajo estricto control especialista).
• Embarazo confirmado y lactancia activa (altamente teratogénicos).
• Hepatopatía moderada a grave compensada.
• Insuficiencia renal crónica severa (Cl_Cr < 20 mL/min).

Efectos Adversos (RAM)

• Trastornos Músculo-Esqueléticos: Artralgias severas, rigidez articular bilateral generalizada (en un 20-30% de las pacientes, "artritis inducida por inhibidores de aromatasa") y mialgias. El descenso severo de estrógenos acelera la resorción ósea mediada por osteoclastos, induciendo osteoporosis precoz y elevando el riesgo relativo de fracturas vertebrales y de cadera de forma significativa.
• Sintomatología climatérica: Sofocos intensos, sudoración nocturna profusa, fatiga generalizada, insomnio y cefalea transitoria.
• Atrofia urogenital: Sequedad vaginal severa, dispareunia e incremento de infecciones del tracto urinario recurrente por alteración del trofismo de la mucosa vaginal vaginal.