Moduladores de la GnRH (Agonistas y Antagonistas)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Los moduladores del receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH-R) actúan regulando de forma directa la síntesis y secreción de gonadotropinas por las células gonadotropas de la adenohipófisis.

Agonistas de la GnRH (Leuprolida/Goserelina)

Péptidos sintéticos superagonistas del receptor hipofisario:

• Fase inicial de estímulo ("Flare-up"): La administración aguda provoca una liberación masiva inicial de FSH y LH por la hipófisis en las primeras 24-48 horas.
• Fase de supresión (Down-regulation): La exposición continua e ininterrumpida desensibiliza y desregula por completo los receptores de GnRH, induciendo una castración farmacológica profunda en 2 semanas (niveles de estradiol a rango posmenopáusico).

Antagonistas de la GnRH (Cetrorelix/Elagolix)

Compuestos de unión competitiva inmediata al receptor de GnRH:

• Bloqueo competitivo inmediato: Inhiben competitivamente la unión de GnRH endógena sin inducir activación inicial (evitan el efecto "flare-up").
• Supresión inmediata: Descienden de manera exponencial los niveles plasmáticos de FSH, LH y estradiol en cuestión de horas.
• Elagolix: Es el primer antagonista de GnRH de estructura no peptídica activo por vía oral que permite una supresión estrogénica dosificable y modulable.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Leuprolida: Ineficaz por vía oral. Se administra mediante inyecciones de depósito mensual o trimestral intramuscular o subcutánea en microesferas de polímero biodegradable. Liberación prolongada constante. Semivida plasmática corta tras liberación, pero duración biológica sostenida durante el periodo de depósito de 30 a 90 días.
• Cetrorelix: Administración por inyección subcutánea diaria en la fase folicular tardía de estimulación ovárica. Biodisponibilidad elevada. Vida media de eliminación de aprox. 30 horas.
• Elagolix: Administración por vía oral una o dos veces al día. Absorción oral rápida que alcanza el pico sérico en 1.5 horas. Se metaboliza en el hígado por el CYP3A4. Vida media de eliminación de 4 a 6 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Agonistas (Leuprolida/Goserelina): Tratamiento sintomático de la endometriosis de moderada a grave, reducción del tamaño de miomas uterinos antes de una cirugía programada (miomectomía o histerectomía) y tratamiento de la pubertad precoz central.
• Antagonistas Peptídicos (Cetrorelix/Ganirelix): Prevención de la ovulación prematura (pico prematuro de LH) en ciclos de estimulación ovárica controlada (EOC) como parte de protocolos de fecundación in vitro (FIV).
• Antagonistas Orales (Elagolix): Tratamiento del dolor pélvico moderado a grave asociado a endometriosis en mujeres adultas.

Dosificación y Esquemas

• Leuprolida (Endometriosis/Miomas): 3.75 mg IM una vez al mes, o 11.25 mg IM una vez cada 3 meses durante un periodo máximo acumulativo recomendado de 6 meses (a menos que se pauta add-back de forma estricta).
• Cetrorelix (Protocolos FIV): 0.25 mg por vía subcutánea una vez al día en fase folicular tardía (iniciando el día 5 o 6 del ciclo de estimulación con gonadotropinas) hasta el día de la inducción de la maduración folicular con hCG.
• Elagolix (Dolor por Endometriosis): 150 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 24 meses; o 200 mg por vía oral dos veces al día durante un máximo de 6 meses para dolor grave que curse con dispareunia activa.

Gestación y Lactancia

Categoría X de la FDA para todos. Contraindicados absolutamente. Excluir el embarazo antes de iniciar cualquier dosis de estos tratamientos y prescribir de forma obligada métodos anticonceptivos no hormonales de barrera estricta durante todo el tratamiento.

Seguridad

Contraindicaciones

• Embarazo confirmado y lactancia activa (alto riesgo de aborto espontáneo y malformaciones fetales graves).
• Sangrado vaginal anormal no diagnosticado de base.
• Osteoporosis severa preexistente confirmada por densitometría (especialmente para tratamientos prolongados con agonistas de GnRH o Elagolix sin terapia de adición).

Efectos Adversos (RAM)

• Síndrome de Deprivación Estrogénica Severa (rango de castración): Sofocos intensos (80% de las pacientes), sudoración nocturna profusa, sequedad de la mucosa vaginal con dispareunia severa, disminución drástica de la libido, inestabilidad emocional y cefalea migrañosa.
• Pérdida de densidad mineral ósea (DMO): El estado de hipoestrogenismo severo prolongado por más de 6 meses induce osteoporosis acelerada. Requiere de forma obligada pautar una "Terapia de adición" (Add-back therapy) (dosis bajas de un estrógeno y progestágeno, como noretisterona + estradiol) para contrarrestar la reabsorción ósea sin reactivar el foco de dolor endometrial.
• Quistes ováricos funcionales transitorios: Pueden desarrollarse durante la fase inicial de "flare-up" de los agonistas de GnRH.