Inductores de la Ovulación (Citrato de Clomifeno / Gonadotropinas)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Los inductores de la ovulación actúan estimulando el desarrollo, crecimiento y maduración del folículo ovárico mediante diferentes mecanismos centrales o periféricos directos.

Citrato de Clomifeno (SERM Central)

Es un derivado de trifeniletileno activo por vía oral:

• Bloquea competitivamente los receptores de estrógeno en el hipotálamo y en la adenohipófisis.
• Impide el feedback negativo normal de los estrógenos circulantes.
• Provoca una secreción pulsátil aumentada de FSH y LH endógena.
• Estimula el crecimiento folicular múltiple ovárico.

Gonadotropinas Recombinantes (rFSH / hCG)

Hormonas peptídicas inyectables directas:

• rFSH (Folitropina alfa/beta): Se une directamente al receptor de FSH en las células de la granulosa ovárica, estimulando la maduración folicular de forma dosis-dependiente en protocolos de TRA.
• hCG recombinante (Choriogonadotropina alfa): Comparte homología estructural con la LH. Actúa como un agonista de alta afinidad del receptor LH/hCG, mimetizando el pico fisiológico de LH para inducir la ovulación y la maduración del ovocito.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Citrato de Clomifeno: Administración por vía oral. Absorción rápida. Experimenta un metabolismo hepático extenso y se excreta principalmente por vía biliar-fecal. Presenta una vida media de eliminación muy prolongada, de aprox. 5 a 7 días, debido a su circulación enterohepática, pudiendo persistir trazas activas en plasma por más de un mes.
• Folitropina Alfa (rFSH): Administración subcutánea diaria. Absorción lenta que alcanza la meseta sérica en unas 12 horas. Biodisponibilidad del 70-80%. Vida media de eliminación de 24 a 36 horas, lo que permite la pauta diaria acumulativa.
• Choriogonadotropina Alfa (hCG): Inyección subcutánea única. Biodisponibilidad del 80%. Metabolismo de aclaramiento renal glomerular. Presenta una vida media prolongada de aprox. 30 horas, induciendo la rotura folicular ovulatoria de forma predecible a las 36 a 40 horas tras la inyección subcutánea.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento de la anovulación crónica o disfunción ovulatoria (Grupo II de la OMS, notablemente Síndrome de Ovario Poliquístico) en mujeres de bajo riesgo que desean embarazo de forma dirigida.
• Estimulación ovárica controlada para el desarrollo de folículos múltiples en protocolos de reproducción asistida de alta complejidad (FIV, ICSI o inseminación artificial).
• Inducción final de la maduración folicular y la ovulación tras la estimulación.

Dosificación y Esquemas

• Citrato de Clomifeno (Anovulación): 50 mg por vía oral una vez al día durante 5 días consecutivos (iniciando el ciclo entre el día 3 y el día 5 del ciclo menstrual). Si no se logra la ovulación, se puede escalar a 100 mg al día en los ciclos sucesivos sucesivos. No superar un máximo de 6 ciclos acumulados por riesgo de tumor de células de la granulosa.
• Folitropina Alfa (Estimulación controlada): Dosis inicial individualizada de 75 a 225 UI por vía subcutánea una vez al día, ajustando la dosis cada 3 a 5 días según monitorización ecográfica del número y diámetro de los folículos en desarrollo y niveles séricos de estradiol.
• Choriogonadotropina Alfa (Maduración final): Inyección subcutánea única de 250 µg (equivalente a unas 6.500 UI de hCG purificada) una vez alcanzado el criterio ecográfico de al menos 2 a 3 folículos dominantes con un diámetro de 17-18 mm.

Gestación y Lactancia

Totalmente contraindicados si ya se ha confirmado el embarazo o durante la lactancia puerperal activa.

Seguridad

Contraindicaciones

• Fallo ovárico primario no diagnosticado (insuficiencia ovárica prematura, donde no existen folículos ováricos residuales para estimular).
• Embarazo confirmado (riesgo de aborto o alteración teratogénica).
• Neoplasia activa ovárica o del tracto genital sensible a gonadotropinas.
• Presencia de quistes ováricos de etiología no diagnosticada de base.
• Antecedente de episodios graves de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO) refractarios.

Efectos Adversos Críticos

Complicación Crítica: Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO)

El SHO es una complicación sistémica potencialmente mortal inducida por una respuesta ovárica excesiva a la terapia con gonadotropinas tras la administración de la dosis de inducción de hCG. Se caracteriza por:

• Permeabilidad Capilar Masiva: La estimulación ovárica extrema promueve la síntesis masiva de mediadores locales, principalmente el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que induce la apertura de uniones celulares en el endotelio capilar de todo el organismo.
• Paso al Tercer Espacio: Se produce una salida masiva de fluidos ricos en proteínas del espacio intravascular al tercer espacio, dando origen a ascitis grave, derrame pleural unilateral y pericárdico.
• Hemoconcentración e Hipercoagulabilidad: El agotamiento del volumen plasmático circulante eleva el hematocrito y la viscosidad sanguínea de forma extrema, predisponiendo al desarrollo de trombosis arterial o venosa profunda y fallo renal agudo por hipoperfusión.

Se previene de forma activa suspendiendo la dosis de hCG si los niveles de estradiol sérico superan los 3000-4000 pg/mL, o induciendo la maduración folicular final con un agonista de GnRH en lugar de hCG.

• Embarazo Múltiple: Ocurre en un 5-10% con clomifeno y hasta un 15-20% con gonadotropinas debido al reclutamiento folicular múltiple no controlado.
• Efecto Antiestrogénico Periférico (Clomifeno): El bloqueo estrogénico prolongado puede provocar adelgazamiento endometrial severo e impermeabilidad del moco cervical, disminuyendo de forma paradójica las tasas de implantación embrionaria real.