Metoclopramida

Mecanismo

Mecanismo de acción

La metoclopramida actúa mediante un mecanismo farmacodinámico multifactorial:

1. Antagonismo del Receptor de Dopamina de Tipo 2 (D₂): A nivel periférico en el tracto gastrointestinal superior, la dopamina ejerce un tono inhibidor tónico sobre la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares del plexo mientérico de Auerbach. Al bloquear selectivamente el receptor D₂, la metoclopramida revierte esta inhibición dopaminérgica facilitando la liberación local de acetilcolina, lo que se traduce en un incremento del tono del esfínter esofágico inferior (EEI), aumento de la amplitud de las contracciones antrales del estómago y relajación coordinada del esfínter pilórico y el duodeno.
2. Agonismo del Receptor de Serotonina 5-HT₄: Facilita la liberación presináptica de acetilcolina de forma sinérgica, potenciando de forma coordinada el vaciamiento gástrico de sólidos y líquidos y acelerando el tránsito en el intestino delgado proximal.
3. Bloqueo Central de Receptores D₂ y 5-HT₃: En la Zona Gatillo Quimiorreceptora (ZGQ) del área postrema cerebral y en el núcleo del tracto solitario. Este bloqueo central es el responsable directo de su potente acción terapéutica antiemética.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Absorción rápida e íntegra tras la administración oral. Su biodisponibilidad sistemática varía del 60% al 80% debido a un metabolismo de primer paso hepático de carácter moderado a variable.
• Distribución: Volumen de distribución alto e hidrofílico (≈ 2.2 a 3.4 L/kg). Cruza de forma extensa la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria humana. Unión a proteínas plasmáticas baja (≈ 30%).
• Metabolismo: Hepático moderado a través de conjugación con sulfatos y ácido glucurónico. Una porción mínima se metaboliza mediante oxidación microsomal por la vía de CYP2D6.
• Excreción: Principalmente renal. Alrededor del 85% de la dosis administrada se recupera en la orina en las primeras 72 horas, en un 20% como fármaco inalterado libre y el resto en forma de metabolitos inactivos.
• Vida media: 4 a 6 horas. Se prolonga significativamente en pacientes con disfunción renal grave.

Indicaciones y dosis

Indicaciones aprobadas y Off-label

• Tratamiento sintomático de la gastroparesia diabética aguda y recurrente crónica.
• Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios y los inducidos por quimioterapia de bajo poder emetógeno.
• Tratamiento complementario de la ERGE refractaria para mejorar la motilidad esofagogástrica.
• Facilitación de la intubación del intestino delgado y tránsito baritado (Off-label/Procedimientos de diagnóstico).

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos:

• Gastroparesia diabética: 10 mg vía oral, intravenosa o intramuscular tres veces al día, administrados 30 minutos antes de las comidas principales y al acostarse, por un período máximo de 12 semanas.
• Prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia emetógena: 1 a 2 mg/kg intravenoso lento administrado cada 2 horas por 2 a 5 dosis.
• No se aconseja el uso de la dosis estándar de 10 mg en niños ni en pacientes de edad avanzada sin vigilar previamente la aparición de discinesias.

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• TFGe 50 mL/min: No requiere ajuste.
• TFGe 10 - 49 mL/min: Reducir la dosis diaria en un 50%. Administrar 5 mg tres veces al día.
• TFGe < 10 mL/min o hemodiálisis: Reducir la dosis diaria al 25% - 50% o espaciar las tomas. Mayor susceptibilidad a RAMs del SNC.

Ajuste en Insuficiencia Hepática: No requiere modificaciones en insuficiencia de leve a moderada. En hepatopatía severa Child-Pugh C, se recomienda una reducción de la dosis en un 50% debido a la reducción del metabolismo general.

Seguridad

Riesgo de Efectos Extrapiramidales y Discinesia Tardía (Black Box)

Debido a su capacidad para atravesar con facilidad la barrera hematoencefálica, la metoclopramida bloquea de forma inespecífica los receptores D₂ del estriado cerebral. Esto provoca la aparición de reacciones extrapiramidales agudas (como distonías agudas, crisis oculógiras, trismo y tortícolis espasmódica), especialmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes tras dosis iniciales. Asimismo, su uso prolongado por más de 12 semanas está asociado al desarrollo de discinesia tardía reversible o irreversible (movimientos involuntarios de la lengua, cara o extremidades) en pacientes ancianos de sexo femenino.

Contraindicaciones

• Absolutas: Hipersensibilidad conocida a metoclopramida. Presencia de hemorragia digestiva activa, obstrucción mecánica o perforación intestinal (el aumento de la presión intraluminal inducido por el procinético puede provocar rotura o dehiscencia de suturas). Antecedentes previos de discinesia tardía por neurolépticos. Diagnóstico sospechado o confirmado de feocromocitoma (riesgo de crisis hipertensivas graves secundarias a la liberación inducida de catecolaminas por estimulación dopaminérgica). Epilepsia (incrementa la frecuencia y gravedad de las convulsiones).
• Relativas: Insuficiencia renal moderada a grave. Enfermedad de Parkinson (empeora drásticamente la rigidez y el temblor).

Efectos adversos (RAM)

Interacciones farmacológicas

• Fármacos Anticolinérgicos y Opioides: Los anticolinérgicos (atropina) y los analgésicos opioides (morfina) ejercen un efecto farmacodinámico opuesto sobre la motilidad digestiva. Su coadministración anula de forma completa el efecto procinético periférico de la metoclopramida.
• Por aceleración del vaciamiento gástrico: Incrementa notablemente la velocidad y absorción de múltiples compuestos como el paracetamol, ácido acetilsalicílico, ciclosporina, diazepam y alcohol. Disminuye la absorción de digoxina gástrica.
• Inhibidores potentes de CYP2D6: El uso conjunto de fluoxetina, paroxetina o bupropión puede disminuir el aclaramiento de metoclopramida y exacerbar la incidencia de reacciones de tipo extrapiramidal.

Lactancia y Seguridad de Uso

La metoclopramida se excreta en la leche materna. Aunque las concentraciones son generalmente bajas, su capacidad para bloquear los receptores D₂ centrales puede inducir hiperprolactinemia en la madre y actuar de forma secundaria como galactogogo (estimulante de la producción de leche). Sin embargo, debido al riesgo de inducir reacciones extrapiramidales severas y cólicos dolorosos en el lactante, se desaconseja de forma enérgica su uso habitual durante el período de lactancia materna activa.