Azatioprina

Mecanismo

Mecanismo de acción

La azatioprina es un profármaco que, tras su absorción, se escinde de forma no enzimática en eritrocitos y tejidos para liberar su metabolito activo inicial, la 6-mercaptopurina (6-MP). Posteriormente, la 6-MP se metaboliza de forma celular e intracelular mediante complejas cascadas enzimáticas que resultan en la producción de nucleótidos de tioguanina activos (6-TGN):

1. Incorporación de Nucleótidos Falsos: Los metabolitos activos 6-TGN se incorporan de forma fraudulenta a la cadena de ADN y ARN en replicación de los linfocitos T y B inmunológicos activos. Esto interrumpe la síntesis de purinas de novo, bloquea la transcripción de genes celulares y arresta el ciclo celular.
2. Inducción de Apoptosis de Linfocitos T: El metabolito activo desoxi-GTP bloquea de forma competitiva la activación de la proteína G intracelular Rac1, induciendo de manera selectiva la apoptosis mediada de linfocitos T estimulados de la mucosa colónica, suprimiendo la cascada celular inflamatoria.

Vías Metabólicas y el Papel Crítico de la Enzima TPMT

El metabolismo de la 6-mercaptopurina está regulado por tres vías enzimáticas competitivas principales:

• Xantina Oxidasa (XO): Inactiva la 6-MP a ácido 6-tioúrico en el hígado de forma inofensiva.
• Tiopurina Metiltransferasa (TPMT): Metila e inactiva la 6-MP a 6-metilmercaptopurina.
• Hipoxantina-Guanina Fosforribosiltransferasa (HGPRT): Vía activadora que genera los nucleótidos de tioguanina (6-TGN) responsables directos de la inmunosupresión y de la mielotoxicidad.

Los pacientes con polimorfismos genéticos autosómicos recesivos que conllevan una baja o nula actividad enzimática de la TPMT (≈ 0.3% de la población) desvían el metabolismo de forma masiva hacia la vía de la HGPRT, acumulando niveles letales de 6-TGN. Esto desencadena una mielosupresión e insuficiencia medular severa y potencialmente mortal tras dosis normales de azatioprina. Es altamente aconsejable determinar la actividad fenotípica de la TPMT o realizar genotipado antes de iniciar el tratamiento.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Absorción rápida e incompleta por vía oral. Biodisponibilidad del 30% - 47%.
• Distribución: Volumen de distribución medio de 0.8 L/kg. Cruza con facilidad la barrera placentaria. Unión a proteínas plasmáticas del 30%.
• Metabolismo: Hepático e intracelular extensivo, no dependiente del citocromo P450, sino de la XO, TPMT y HGPRT celulares.
• Excreción: Renal, eliminándose de forma inerte como metabolitos inactivos metilados u oxidados en la orina.
• Vida media: Corta. De la azatioprina es de 10-20 minutos; de la 6-MP es de 1 a 2 horas. No obstante, los metabolitos intracelulares activos 6-TGN poseen una vida media extremadamente prolongada de varias semanas, lo que explica que su efecto terapéutico clínico completo tarde de 8 a 12 semanas en manifestarse.

Indicaciones y dosis

Indicaciones aprobadas

• Mantenimiento de la remisión clínica en enfermedad de Crohn activa moderada a grave y colitis ulcerosa en pacientes dependientes o refractarios a corticosteroides.
• Tratamiento complementario de mantenimiento post-trasplante de órganos y en la hepatitis autoinmune grave.

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos:

• 1.5 mg a 2.5 mg por kilogramo de peso corporal (mg/kg/día) vía oral una vez al día con alimentos.
• Se debe realizar una monitorización del hemograma completo y del perfil de transaminasas hepáticas de forma estrecha: semanalmente durante el primer mes de terapia, quincenalmente el segundo mes, y de forma trimestral indefinida durante el resto de la terapia activa.

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• TFGe 10 - 49 mL/min: Administrar el 75% de la dosis calculada por peso.
• TFGe < 10 mL/min o hemodiálisis: Administrar el 50% de la dosis calculada, monitorizando estrechamente el perfil hematológico.

Seguridad

Contraindicaciones

• Absolutas: Hipersensibilidad al fármaco o a la 6-MP. Infecciones virales, bacterianas o fúngicas activas de carácter severo. Deficiencia homocigota de la enzima TPMT. Coadministración con alopurinol o febuxostat. Insuficiencia medular severa preexistente. Malignidades activas no controladas.

Efectos adversos (RAM)

• Mielosupresión Severa (Dosis-dependiente): Leucopenia extrema (neutropenia profunda con riesgo de infecciones oportunistas y sepsis), trombocitopenia y anemia. Ocurre comúnmente en sujetos con mutación de TPMT o por interacciones.
• Hepatotoxicidad: Elevación de transaminasas, colestasis transitoria o hiperplasia nodular regenerativa del hígado por depósito de metabolitos metilados.
• Pancreatitis Aguda Inmunoalérgica: Ocurre típicamente en las primeras 4 semanas del inicio del tratamiento, es de carácter idiosincrático, no dosis-dependiente y requiere la suspensión definitiva e inmediata del fármaco.
• Linfoma de Células T Hepatoesplénico (LCTHE): Malignidad de muy mal pronóstico, descrita principalmente en hombres jóvenes con EII tratados de forma conjunta a largo plazo con azatioprina y terapia antifactor de necrosis tumoral (Anti-TNF).

Interacciones farmacológicas

• Interacción con Alopurinol y Febuxostat (Extremadamente Crítica): El alopurinol es un inhibidor potente de la enzima xantina oxidasa (XO). El bloqueo de esta enzima anula de forma completa la vía de inactivación principal de la 6-MP. Esto desvía masivamente el metabolismo hacia la vía de activación de la HGPRT, elevando los niveles de 6-TGN en sangre e induciendo una insuficiencia medular con aplasia irreversible potencialmente mortal. Regla de uso: Evitar la asociación de manera absoluta; si es indispensable, la dosis de azatioprina debe reducirse de forma mandatoria al 25% - 33% de la dosis estándar, realizando recuentos hematológicos semanales.
• Aminosalicilatos (Mesalazina): Incrementa la toxicidad hematológica por inhibición competitiva de la TPMT.

Lactancia y Embarazo

Uso en el Embarazo: Tradicionalmente controvertido debido a su paso placentario comprobado. No obstante, los datos clínicos acumulados demuestran que las recaídas de la EII de curso moderado son más dañinas para la gestación que la terapia. Por este motivo, se prefiere continuar la azatioprina durante el embarazo bajo estricta vigilancia obstétrica y ecográfica fetal.

Lactancia: Compatible. Se excreta en cantidades ínfimas e inocuas en la leche materna. No se han reportado efectos mielosupresores ni de retraso del desarrollo en lactantes expuestos.