Aprepitant (y Fosaprepitant)

Mecanismo

Mecanismo de acción

La sustancia P es un péptido de la familia de las taquiquininas que actúa de forma sinérgica en el sistema nervioso central, localizándose en altas concentraciones en el núcleo del tracto solitario y en el área postrema de la zona gatillo quimiorreceptora gástrica. Se comporta como el principal neurotransmisor mediador en la fase de emesis tardía inducida por quimioterapia altamente emetógena (como el cisplatino).

El aprepitant es un antagonista selectivo, competitivo y de alta afinidad por los receptores NK₁. Al ocupar de forma persistente y específica el sitio de unión del receptor NK₁ central, bloquea la acción de la sustancia P endógena, neutralizando de manera coordinada la activación de los centros del vómito bulbares gástricos inducidos por quimioterápicos de acción retardada.

Fosaprepitant: El Profármaco Hidrosoluble

El fosaprepitant es un éster fosfato de aprepitant altamente hidrosoluble formulado específicamente para administración por vía intravenosa. Tras su inyección, es transformado rápidamente por fosfatasas de forma intravascular en aprepitant libre activo en menos de 30 minutos. 115 mg de fosaprepitant equivalen de forma molar exacta a 100 mg de aprepitant oral.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Absorción oral buena pero con biodisponibilidad variable (≈ 60% - 65%). No se altera de forma relevante por la administración concomitante de alimentos.
• Distribución: Volumen de distribución medio de 70 L. Altamente lipofílico. Cruza de forma extensa la barrera hematoencefálica humana para unirse a los receptores NK₁ cerebrales. Unión a proteínas plasmáticas superior al 95%, con especial afinidad por la albúmina.
• Metabolismo: Hepático extenso mediante oxidación a través del sistema microsómico, mediado de manera predominante por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C19. Los metabolitos resultantes son biológicamente inactivos.
• Excreción: No se elimina de forma inalterada por vía renal. Menos del 5% se recupera en la orina. Su eliminación es mixta fecal y biliar como metabolitos inactivos conjugados.
• Vida media: 9 a 13 horas. Permite una única administración diaria.

Indicaciones y dosis

Indicaciones aprobadas

• Prevención de las náuseas y vómitos asociados a ciclos repetidos de quimioterapia oncológica altamente emetógena (incluyendo regímenes basados en dosis elevadas de cisplatino).
• Prevención de las náuseas y vómitos asociados a quimioterapia moderadamente emetógena, administrado en combinación con un antagonista del receptor 5-HT₃ (como ondansetrón) y un corticosteroide (dexametasona) de forma sinérgica.

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos (Pauta estándar de 3 días combinada con ondansetrón y dexametasona):

• Día 1: 125 mg vía oral una hora antes del tratamiento con quimioterapia.
• Días 2 y 3: 80 mg vía oral por la mañana en ayunas.
• Alternativa intravenosa (Fosaprepitant): 150 mg intravenoso en infusión rápida de 20-30 minutos administrados únicamente el día 1 del ciclo de tratamiento.

Ajustes en Insuficiencias: No requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada. Precaución estrecha en insuficiencia hepática Child-Pugh C.

Seguridad

Contraindicaciones

• Absolutas: Hipersensibilidad conocida al aprepitant, fosaprepitant o componentes de la formulación. Coadministración con fármacos que son sustratos de CYP3A4 y que poseen un estrecho margen terapéutico como pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (el bloqueo metabólico inducido por el aprepitant puede desencadenar arritmias ventriculares graves asociadas a sobredosis de estos compuestos).
• Relativas: Hepatopatía Child-Pugh C (insuficiencia hepática grave) debido a la escasez de datos cinéticos controlados de gran escala.

Efectos adversos (RAM)

• Frecuentes (>1/100): Cansancio extremo (astenia), cefalea, mareos, hipo persistente (por inhibición de receptores NK₁ de los nervios frénicos), estreñimiento leve, aumento transitorio de las transaminasas hepáticas, disminución marcada del apetito.
• Poco frecuentes / Raros: Reacciones de hipersensibilidad alérgica dérmica, neutropenia leve. Reacciones locales en el sitio de infusión intravenosa (dolor, eritema, flebitis por fosaprepitant).

Interacciones farmacológicas

• Interacción con Dexametasona y Metilprednisolona: El aprepitant es un inhibidor moderado y dependiente del tiempo de la enzima hepática CYP3A4. Como la dexametasona se metaboliza por esta vía, la administración conjunta con aprepitant incrementa al doble el área bajo la curva (AUC) del corticoide. Ajuste obligatorio: La dosis de dexametasona oral debe reducirse en un 50% de forma sistemática cuando se administra con aprepitant.
• Interacción con Anticonceptivos Orales: El aprepitant induce la actividad del CYP3A4 de forma tardía. Coadministrado con píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y noretisterona, reduce su eficacia anticonceptiva de forma drástica. Las mujeres deben emplear métodos de barrera durante el tratamiento y hasta 28 días después de la última dosis de aprepitant.
• Interacción con Warfarina: Inducción transitoria del metabolismo de la warfarina mediada por CYP2C9. Puede provocar reducciones significativas del tiempo de protrombina (INR). Se debe vigilar estrechamente el INR en los 7-10 días posteriores al inicio de cada ciclo terapéutico.