Ondansetrón

Mecanismo

Mecanismo de acción

Los agentes de quimioterapia citotóxica y la radiación inducen la liberación masiva de serotonina (5-HT) por parte de las células enterocromafines del epitelio intestinal delgado. La serotonina liberada estimula de forma directa los receptores 5-HT₃ localizados en las fibras aferentes del nervio vago extrínseco abdominal, transmitiendo impulsos aferentes potentes hacia el centro del vómito en el bulbo raquídeo.

Paralelamente, la serotonina libre estimula los receptores 5-HT₃ presentes en el área postrema cerebral de la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ).

El ondansetrón bloquea selectivamente estos receptores tanto a nivel periférico (uniones mientéricas del vago) como a nivel del sistema nervioso central (ZGQ), impidiendo la transmisión de las señales emetógenas hacia las estructuras ejecutoras del tronco del encéfalo de manera óptima.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Absorción oral completa tras la administración de comprimidos estándar u liofilizados orales. Biodisponibilidad del 60% debido a un metabolismo de primer paso hepático moderado.
• Distribución: Volumen de distribución aparente de 1.8 a 2.4 L/kg. Cruza de forma moderada la barrera hematoencefálica. Unión a proteínas plasmáticas del 70% - 76%.
• Metabolismo: Hepático extenso mediante hidroxilación microsomal y posterior conjugación con ácido glucurónico o sulfatos. Las enzimas metabólicas implicadas son principalmente CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2.
• Excreción: Renal baja. Menos del 5% de la dosis administrada se elimina en forma inalterada libre en la orina. La eliminación se completa vía fecal y biliar como metabolitos inactivos conjugados.
• Vida media: 3.5 a 5.5 horas en adultos jóvenes. Puede prolongarse hasta 8-12 horas en ancianos con compromiso de la depuración o en casos de hepatopatía de Child-Pugh C.

Indicaciones y dosis

Indicaciones aprobadas

• Prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos inducidos por quimioterapia moderada o altamente emetógena.
• Prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por radioterapia corporal total o abdominal fraccionada.
• Tratamiento y prevención de náuseas y vómitos postoperatorios inmediatos en adultos y pacientes pediátricos mayores de un mes de vida.

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos:

• Prevención de emesis por quimioterapia severa: 8 mg a 24 mg vía oral o 8 mg a 16 mg vía intravenosa lenta (en 15 minutos) antes de la administración del citotóxico.
• Profilaxis de náuseas postoperatorias: 4 mg intravenoso en bolo lento al momento de la inducción anestésica, o 4 mg vía oral una hora antes del procedimiento.

Ajuste en Insuficiencia Renal: No se requiere modificación de la dosis en insuficiencia renal de ningún grado.

Ajuste en Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática severa avanzada ( Child-Pugh C / cirrosis hepática descompensada), el aclaramiento plasmático se reduce de forma extrema, prolongando la vida media a más de 18 horas. Se debe aplicar una dosis máxima estricta de 8 mg al día por cualquier vía.

Seguridad

Alerta de Prolongación del Intervalo QT y Síndrome Serotoninérgico

Al igual que otros compuestos de su clase, el ondansetrón bloquea de forma dosis-dependiente los canales de potasio hERG miocárdicos, prolongando de forma demostrable el intervalo electrocardiográfico QTc. Su administración rápida por vía intravenosa, especialmente en dosis superiores a 16 mg, eleva el riesgo de arritmias ventriculares graves de tipo Torsión de Puntas. Además, su coadministración con agentes estimulantes serotoninérgicos (ISRS, IRSN) puede desencadenar un síndrome serotoninérgico agudo de consecuencias fatales.

Contraindicaciones

• Absolutas: Coadministración concomitante de apomorfina (se asocia causalmente a colapso cardiovascular profundo e hipotensión severa fatal mediada por receptores dopaminérgicos centralizados). Hipersensibilidad conocida al ondansetrón u otros antagonistas de clase (granisetron, palonosetron).
• Relativas: Síndrome de QT largo congénito. Anomalías electrolíticas severas (hipopotasemia severa no corregida).

Efectos adversos (RAM)

• Frecuentes (>1/100): Cefalea marcada transitoria, sensación de bochorno o calor facial, estreñimiento severo (debido a que inhibe el estímulo serotoninérgico del peristaltismo colónico mediado por receptores 5-HT₃).
• Poco frecuentes / Raros: Hipotensión transitoria, elevación asintomática de las transaminasas hepáticas, visión borrosa transitoria, prolongación del QTc, mareos episódicos.

Interacciones farmacológicas

• Inductores Potentes de CYP3A4: La rifampicina, fenitoína o carbamazepina pueden acelerar el aclaramiento del ondansetrón y reducir a la mitad sus niveles plasmáticos terapéuticos eficaces.
• Fármacos que prolongan el Intervalo QT: Sinergia de riesgo arrítmico severo en coadministración con amiodarona, sotalol, eritromicina o antipsicóticos atípicos.

Seguridad de Uso en Gestantes

Embarazo (Alerta de Malformaciones Orofaciales): Aunque históricamente se utilizó de forma extensiva fuera de indicación para el tratamiento de la hiperémesis gravídica, estudios epidemiológicos recientes a gran escala han revelado un ligero incremento en el riesgo de malformaciones congénitas orofaciales (labio leporino y fisura palatina) cuando se administra durante el primer trimestre de la gestación. Se desaconseja categóricamente su uso durante las primeras 12 semanas de desarrollo embrionario.