Liraglutide / Semaglutide

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Agonistas o análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1).

Mecanismo de Acción

El GLP-1 endógeno es un péptido secretado por las células L del íleon tras la ingesta de alimentos, que potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa (efecto incretina). Sin embargo, es degradado en minutos por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Los análogos se modifican estructuralmente para resistir la escisión enzimática:

• Liraglutide: Homología de secuencia de aminoácidos del 97% con GLP-1 nativo, con la sustitución de la lisina 34 por arginina y la adición de una cadena lateral de ácido graso palmítico (C16) mediante un espaciador de ácido glutámico, promoviendo la unión a albúmina.
• Semaglutide: Sustitución de alanina por ácido alfa-aminoisobutírico en posición 8 (resistencia contra DPP-4) y acilación de la lisina en posición 26 con un diácido graso de C18 que prolonga significativamente la vida media.

Señalización y Efectos Fisiológicos

1. Unión al receptor de GLP-1 (GLP-1R): Receptores acoplados a proteína Gs en las células beta del páncreas. La unión del agonista estimula la adenilato ciclasa, aumentando el AMP cíclico (AMPc) intracelular, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y el factor de intercambio de nucleótidos de guanina regulado por AMPc 2 (Epac2).

2. Secreción de Insulina Glucosa-Dependiente: El aumento de PKA y Epac2 sensibiliza la maquinaria exocítica al calcio intracelular. Como consecuencia, la insulina es liberada de sus vesículas de reserva únicamente en presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa, eliminando virtualmente el riesgo de hipoglucemia en monoterapia.

3. Supresión de Glucagón: Inhibe la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas de manera indirecta por aumento de somatostatina de las células delta e insulina de las células beta, disminuyendo el flujo gluconeogénico hepático.

4. Retraso del Vaciado Gástrico: Reduce transitoriamente la motilidad gástrica por modulación del tono vagal eferente, disminuyendo el pico glucémico postprandial de carbohidratos complejos.

5. Saciedad a Nivel del Sistema Nervioso Central: Atraviesa barreras cerebrales o actúa vía receptores del área postrema y núcleo del tracto solitario (NTS), activando las neuronas POMC/CART e inhibiendo las neuronas NPY/AgRP, induciendo saciedad y disminuyendo la palatabilidad calórica.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

Nota sobre Semaglutide Oral: Requiere la co-formulación con salcaprozato de sodio (SNAC). El SNAC incrementa el pH local en la mucosa gástrica previniendo la degradación enzimática ácida y promoviendo la absorción transcelular pasiva de semaglutide.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Diabetes Mellitus Tipo 2: Para optimizar control glucémico y reducción del riesgo cardiovascular.
• Control de peso crónico / Obesidad: Indicado en pacientes con IMC 30 kg/m², o 27 kg/m² con comorbilidades asociadas (hipertensión, dislipidemia).
• Prevención secundaria cardiovascular: En pacientes adultos con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.
• Esteatohepatitis No Alcohólica (MASH/NASH) (off-label): Reducción del contenido de grasa hepática y fibrosis en fases iniciales.

Dosificación y Ajuste Clínico

Semaglutide Subcutáneo (Ozempic) - Semanal:

• Dosis Inicial: 0.25 mg una vez por semana durante las primeras 4 semanas.
• Escalada: Aumentar a 0.5 mg semanales. Si tras un mes se requiere mayor control glucémico, escalar a 1 mg, y eventualmente a 2 mg una vez por semana.

Semaglutide Oral (Rybelsus) - Diaria:

• Dosis Inicial: 3 mg una vez al día durante 30 días, ingeridos al menos 30 minutos antes de la primera comida, bebida o medicación oral del día, con un volumen de agua simple no mayor a 120 mL.
• Mantenimiento: Escalar a 7 mg diarios tras un mes; dosis máxima de 14 mg una vez al día.

Liraglutide Subcutáneo (Saxenda - Obesidad) - Diaria:

• Esquema de Escalada Semanal: Semana 1: 0.6 mg/día Semana 2: 1.2 mg/día Semana 3: 1.8 mg/día Semana 4: 2.4 mg/día Semana 5 y mantenimiento: 3.0 mg/día por vía SC.

Ajuste en Insuficiencia Renal/Hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, independientemente del grado. Utilizar con cautela en pacientes con TFGe < 15 mL/min/1.73 m² por falta de experiencia clínica robusta.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Antecedente personal o familiar de Carcinoma Medular de Tiroides (CMT).
• Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) (riesgo inducido de hiperplasia de células C por estimulación del receptor GLP-1R).
• Hipersensibilidad grave documentada.
• Antecedente de pancreatitis aguda.

Contraindicaciones Relativas

• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica o gastroparesia diabética grave (puede empeorar de forma marcada la estasis).
• Uso concomitante con otros agonistas de GLP-1 o inhibidores de DPP-4 (no se añade eficacia).
• Embarazo en curso o planificado en el corto plazo.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Trastornos gastrointestinales transitorios dependientes de la dosis: Náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento. Tienden a autolimitarse con un protocolo escalonado de dosis.
• Frecuentes (1%-10%): Dispepsia, reflujo gastroesofágico, flatulencia, eructos, colelitiasis y colecistitis (debido a la disminución de la contractilidad vesicular inducida por el fármaco), fatiga generalizada, mareo.
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Aumento de la lipasa y amilasa pancreática, alteración de la frecuencia cardíaca en reposo (aumento de 2-4 lpm por estimulación del nodo SA).
• Raras: Pancreatitis aguda necrotizante, insuficiencia renal aguda prerrenal por deshidratación, empeoramiento transitorio de retinopatía diabética preexistente (Semaglutide SC en estudios iniciales por descenso ultra-rápido de HbA1c).

Alerta de Toxicidad: Riesgo de Células C Tiroideas y Pancreatitis

En roedores, la activación prolongada de los receptores de GLP-1 en células C foliculares tiroideas induce de manera dosis-dependiente adenomas y carcinomas medulares. Aunque la densidad de estos receptores en humanos es significativamente menor, los agonistas de GLP-1 están formalmente contraindicados en pacientes con antecedentes de CMT o MEN 2.

Por otro lado, se debe advertir al paciente sobre la detección de dolor abdominal superior severo e irradiado en cinturón a la espalda, acompañado de vómitos persistentes, sugestivo de pancreatitis aguda. Ante este cuadro, suspender el fármaco y no reanudar bajo ninguna circunstancia.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Fármacos de estrecho margen terapéutico con absorción oral rápida (Levotiroxina, Digoxina, Anticonceptivos orales, Antibióticos de dosis única): El marcado retraso del vaciado gástrico puede retrasar la concentración máxima de estos compuestos. Se recomienda separar la toma al menos 1 hora tras administrar semaglutide oral.
• Insulinas y secretagogos de insulina: Sinergismo hipoglucémico que obliga a titular a la baja las dosis de base para mitigar riesgos de neuroglucopenia severa.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Contraindicado. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y esquelética relacionada con la restricción del crecimiento fetal por menor aporte de nutrientes. Se recomienda suspender semaglutide al menos 2 meses antes de concebir un embarazo debido a su larga persistencia sistémica.
• Lactancia: No se recomienda. Estudios preclínicos indican transferencia láctea de liraglutide y semaglutide en cantidades bajas, pero la seguridad clínica neonatal no está garantizada.