Empagliflozina (y Dapagliflozina)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Gliflozinas, clasificados farmacológicamente como Inhibidores del Co-transportador de Sodio-Glucosa Tipo 2 (SGLT2).

Mecanismo de Acción

En el glomérulo renal normal, la glucosa circulante se filtra libremente en la cápsula de Bowman. El 90% de esta carga de glucosa se reabsorbe de manera activa en el segmento S1 y S2 del túbulo contorneado proximal (TCP) por acción del transportador de alta capacidad y baja afinidad SGLT2. El 10% restante es reabsorbido en los segmentos distales S3 por el transportador SGLT1.

Mecanismo Molecular y Celular

1. Inhibición selectiva y competitiva de SGLT2: La empagliflozina se une con alta afinidad al transportador SGLT2 expresado en la membrana apical de las células del TCP, reduciendo significativamente la reabsorción activa de glucosa filtrada y de sodio de manera estequiométrica 1:1.

2. Inducción de Glucosuria Masiva: Al disminuir el umbral de reabsorción renal de glucosa de aproximadamente 180 mg/dL a menos de 40-80 mg/dL, induce una excreción neta de glucosa por orina de 60-80 g/día (equivalente a una pérdida calórica calórica neta de aproximadamente 240-320 kcal/día).

3. Efecto Natriurético y Osmótico: El bloqueo de la reabsorción acoplada de sodio provoca una pérdida neta de agua libre y sodio. Esto reduce la precarga y postcarga cardíaca mediante disminución del volumen del líquido intersticial de manera selectiva sin depletar marcadamente el volumen intravascular:

↓ Presión arterial sistólica (3-5 mmHg) y ↓ Presión arterial diastólica (1-2 mmHg)

4. Restauración del Feedback Tubuloglomerular (Nefroprotección): El aumento de la entrega de cloruro de sodio al túbulo distal estimula a las células de la mácula densa. Esto provoca la liberación local de adenosina, induciendo la vasoconstricción selectiva de la arteriola aferente, lo cual normaliza la presión intraglomerular, reduce la hiperfiltración inicial y preserva la arquitectura glomerular a largo plazo.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Rápida absorción oral. Biodisponibilidad del 78%. El pico de concentración plasmática máxima (T_max) se alcanza entre 1 y 1.5 horas posadministración.
• Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) del 86%. Volumen de distribución de 73.8 L.
• Metabolismo: Metabolismo hepático de fase II principalmente mediante glucuronidación por las enzimas uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9 para formar metabolitos inactivos. No se identifican interacciones significativas con el sistema CYP450.
• Excreción: Eliminación del 54.4% en orina (de forma inalterada principalmente) y 41.2% en heces.
• Vida media (t_1/2): Vida media de eliminación de 12.4 horas, lo que permite la dosificación única diaria.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Diabetes Mellitus Tipo 2: Para mejorar el control glucémico, con beneficio probado en reducción de morbimortalidad cardiovascular.
• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida, Ligeramente Reducida y Preservada (IC-FEr, IC-FElr, IC-FEp): Indicación prioritaria para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
• Enfermedad Renal Crónica (ERC): Para enlentecer la progresión de la disfunción renal en pacientes con TFGe entre 20 y 90 mL/min/1.73 m² y albuminuria 200 mg/g.
• Diabetes Mellitus Tipo 1 (off-label / restringida): Como terapia adyuvante para reducción del peso y labilidad glucémica (alto riesgo de cetoacidosis).

Dosificación y Ajuste Clínico

Empagliflozina:

• Dosis Inicial: 10 mg una vez al día, por vía oral, administrada por la mañana, con o sin alimentos.
• Dosis Máxima: 25 mg una vez al día (para optimizar control glucémico si es tolerado).

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• TFGe 30 a 45 mL/min/1.73 m²: No se requiere ajuste de dosis. Eficacia reducida para el control de glucemia, pero se mantienen íntegros los beneficios de nefroprotección y reducción de mortalidad por insuficiencia cardíaca.
• TFGe 20 a 29 mL/min/1.73 m²: No se aconseja iniciar el tratamiento, pero si el paciente ya lo venía recibiendo y es bien tolerado, puede continuarse con dosis de 10 mg/día.
• TFGe < 20 mL/min/1.73 m² o diálisis: Contraindicado su uso.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al fármaco o a componentes de la formulación.
• Tratamiento de diálisis crónica o ESRD: La empagliflozina pierde eficacia glucosuriante a TFGe < 20 mL/min/1.73 m², por lo que no debe usarse en enfermedad renal terminal.

Contraindicaciones Relativas

• Antecedente personal o factores predisponentes para cetoacidosis metabólica (dietas muy bajas en carbohidratos, ayuno prolongado).
• Infecciones recurrentes graves del tracto urogenital.
• Hipotensión arterial previa marcada o depleción extrema de volumen en adultos mayores.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Infecciones micóticas genitourinarias secundarias a la hiperglucosuria local (candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis en varones). Suelen ser autolimitadas y responden a antifúngicos tópicos usuales.
• Frecuentes (1%-10%): Poliuria, sed, estreñimiento, disuria, aumento de la concentración de creatinina sérica inicial en un 10-15% (reversible tras 2-4 semanas de uso), dislipidemia leve.
• Raras (0.01%-0.1%): Necrosis tisular genitourinaria (Gangrena de Fournier), Cetoacidosis Diabética Euglucémica.

Alerta Clínica: Cetoacidosis Diabética Euglucémica (DKA Euglucémica)

Los inhibidores de SGLT2 promueven la excreción urinaria de glucosa, manteniendo niveles de glucemia normales o solo levemente elevados (< 200 mg/dL) durante episodios de DKA. Sin embargo, disminuyen de forma drástica la secreción de insulina y estimulan directamente las células alfa pancreáticas para elevar la secreción de glucagón:

↑ Relación Glucagón/Insulina Lipólisis Masiva β-oxidación en hepatocitos Síntesis de Ácido Acetoacético y β-hidroxibutirato

El paciente puede presentar náuseas, vómitos, dolor abdominal y disnea con glucemia normal, lo que retrasa el diagnóstico. Se debe suspender el fármaco de inmediato ante cualquier cirugía mayor programada (al menos 3 días antes de la intervención) para mitigar este riesgo.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Diuréticos del asa (Furosemida) y tiazídicos: Sinergismo farmacodinámico que puede provocar deshidratación grave, hipotensión ortostática profunda y fracaso renal agudo. Requiere estrecha monitorización e incluso reducción del diurético basal.
• Insulina y Secretagogos (Sulfonilureas): Riesgo elevado de hipoglucemia severa. Se aconseja disminuir la dosis basal de insulina en un 10-20% al iniciar el tratamiento con SGLT2i.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: No recomendado. El uso de inhibidores de SGLT2 durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar el desarrollo renal del feto, según estudios preclínicos que demuestran ectasia e hipoplasia de cálices renales.
• Lactancia: Contraindicado. Se desconoce si se excreta en la leche humana, pero debido a la inmadurez funcional de los riñones del lactante y el potencial de efectos sobre el desarrollo, debe evitarse.