Sitagliptina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Gliptinas, clasificadas como Inhibidores reversibles y competitivos de la Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4).

Mecanismo de Acción

La dipeptidil peptidasa-4 es una serina proteasa unida a membrana o circulante soluble que hidroliza péptidos que contienen alanina o prolina en su penúltima posición N-terminal. Sus sustratos primarios son el GLP-1 y el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), los cuales inactiva a los pocos minutos de su liberación postprandial.

Mecanismo de Acción Molecular

1. Inhibición de la enzima DPP-4: La sitagliptina se une de forma selectiva y reversible al bolsillo activo de la enzima DPP-4, compitiendo con los sustratos endógenos. La afinidad de unión es notablemente alta, induciendo una inhibición sostenida de la actividad enzimática plasmática superior al 80% durante un periodo de 24 horas.

2. Estabilización de Incretinas Endógenas: Al bloquear el aclaramiento por escisión proteolítica de GLP-1 y GIP endógenos:

Sostenimiento de niveles de GLP-1 activo [7-36 Amida] Aumento de vida media de incretinas

3. Respuesta Insulinotrópica y Glucagonostática: Estimula la exocitosis de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta del páncreas y simultáneamente frena la secreción inapropiada de glucagón por parte de las células alfa de manera regulada.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Biodisponibilidad absoluta del 87%. La ingesta concomitante de alimentos ricos en grasas no altera su perfil farmacocinético global.
• Distribución: Volumen de distribución aparente de aproximadamente 198 L. Baja unión a proteínas plasmáticas circulantes (38%).
• Metabolismo: Metabolismo hepático marginal (solo el 16% de la dosis administrada se transforma). Es mediado de manera minoritaria por las isoenzimas del citocromo CYP3A4 y CYP2C8 a metabolitos inactivos.
• Excreción: Eliminación principalmente por vía renal inalterada en un 79% mediante filtración glomerular y secreción tubular activa mediada por los transportadores renales de cationes orgánicos (hOAT3) y la glicoproteína P (P-gp).
• Vida media (t_1/2): Vida media terminal de eliminación de aproximadamente 12.4 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Diabetes Mellitus Tipo 2: Como terapia adyuvante a la dieta y el ejercicio, en monoterapia o combinada con metformina, sulfonilureas o insulinas. Fármaco altamente tolerado, neutro en el peso corporal, ideal para pacientes frágiles o adultos mayores.

Dosificación y Ajuste Clínico

Adultos con Función Renal Conservada: 100 mg una vez al día por vía oral, con o sin alimentos.

Ajuste Obligatorio por Insuficiencia Renal:

• TFGe 45 a < 90 mL/min/1.73 m²: No se requiere ajuste de dosis (100 mg/día).
• TFGe 30 a 44 mL/min/1.73 m² (Insuficiencia Renal Moderada): Reducir la dosis al 50% (administrar 50 mg una vez al día).
• TFGe < 30 mL/min/1.73 m² (Insuficiencia Renal Grave o Terminal): Reducir la dosis al 25% (administrar 25 mg una vez al día). Se puede dosificar incluso en días de hemodiálisis.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad conocida al fármaco o a componentes (riesgo documentado de anafilaxia, angioedema o síndrome de Stevens-Johnson).
• Diabetes Mellitus Tipo 1 o cetoacidosis diabética.

Contraindicaciones Relativas

• Antecedente personal de pancreatitis crónica o de pancreatitis aguda idiopática.
• Insuficiencia renal avanzada o terminal (no contraindicado, pero exige rigurosa reducción de dosis).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Frecuentes (1%-10%): Cefalea, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, hipoglucemia leve (únicamente cuando se asocia a secretagogos de insulina o insulina).
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Estreñimiento, mareos, artralgias graves e incapacitantes (RAM de clase en inhibidores de DPP-4, de presunto origen autoinmune, reversible tras cese del fármaco).
• Raras (0.01%-0.1%): Reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ampolloso), pancreatitis aguda.

Diferenciación de Clase: Gliptinas e Insuficiencia Cardíaca

A diferencia de la saxagliptina (la cual aumentó de forma significativa la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el ensayo de seguridad SAVOR-TIMI 53), la sitagliptina demostró una absoluta neutralidad cardiovascular y de seguridad clínica en el estudio TECOS, perfilándose como una opción altamente segura para pacientes con patología cardíaca preexistente.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Digoxina: Se ha observado un leve incremento del área bajo la curva y concentración máxima de digoxina cuando se administra conjuntamente con sitagliptina, mediado por una competencia a nivel del transportador P-gp. Se recomienda monitorizar niveles de digoxina plasmática.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir): No se producen cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la sitagliptina.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Categoría B de la FDA. Datos limitados en humanos no indican daño embrionario, pero se carece de estudios robustos prospectivos. Preferir insulina.
• Lactancia: No recomendada. Pasa a la leche materna en modelos preclínicos. No se dispone de datos de seguridad en lactantes.