Metformina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antihiperglucemiante oral de la clase de las Biguanidas (derivado sintético de la galegina de la planta Galega officinalis).

Mecanismo de Acción

La metformina es un compuesto hidrofílico cargado positivamente a pH fisiológico. Su entrada a la célula diana (principalmente hepatocitos e inmunocitos) está mediada de forma activa por transportadores de cationes orgánicos (fundamentalmente OCT1). Una vez en el citosol celular, su diana molecular es el Complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (NADH:ubiquinona oxidoreductasa).

Mecanismo Molecular Intracelular

1. Inhibición leve y transitoria del Complejo I mitocondrial: Bloquea selectivamente el flujo electrónico, disminuyendo la translocación de protones y alterando el gradiente electroquímico. Esto se traduce en una reducción de la síntesis de adenosina trifosfato (ATP) y un aumento del adenosina monofosfato (AMP) citosólico:

Relación ↑ ([AMP])/([ATP]) y ↑ ([ADP])/([ATP])

2. Activación de AMPK (AMP-activated protein kinase): El aumento de AMP promueve la unión alostérica al dominio regulador de AMPK, induciendo un cambio conformacional que favorece la fosforilación de su residuo Thr172 por la quinasa LKB1. AMPK fosforilada apaga los procesos consumidores de energía (gluconeogénesis, síntesis de lípidos) y activa las vías catabólicas (glucólisis, beta-oxidación de ácidos grasos).

3. Inhibición de la Gluconeogénesis Hepática: AMPK fosforila e inactiva los coactivadores transcripcionales CRTC2 y la histona deacetilasa HDAC4/5, impidiendo la transcripción de los genes que codifican para la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Asimismo, inhibe de forma alostérica directa la fructosa-1,6-bifosfatasa-1 (FBPase-1) a través del aumento de AMP celular.

4. Inhibición de la Lanzadera de Glicerol-3-Fosfato Deshidrogenasa Mitocondrial (mGPD): Al disminuir la actividad de la mGPD, se bloquea la conversión de lactato y glicerol en glucosa, alterando el estado redox celular (aumento de la relación NADH/NAD+ en el citosol) y limitando drásticamente el aporte de sustratos gluconeogénicos.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Vías de administración: Oral únicamente (tabletas de liberación inmediata o prolongada).
• Absorción y Biodisponibilidad: Biodisponibilidad del 50-60%. La absorción se produce principalmente en el duodeno y yeyuno por transporte activo saturable. Los alimentos retrasan y reducen ligeramente el pico de concentración máxima (C_max).
• Distribución: Volumen de distribución aparente (V_d) de 654 ± 358 L. No se une a proteínas plasmáticas circulantes. Acumulación preferente en glándulas salivales y pared del tracto gastrointestinal.
• Metabolismo: No se metaboliza en el hígado. No es sustrato de enzimas del citocromo P450 (CYP450).
• Excreción y Eliminación: Excreción renal exclusiva por filtración glomerular y secreción tubular activa mediada por OCT2 y MATE1/MATE2-K. El aclaramiento renal excede el FG normal (Acl_renal ≈ 400 mL/min).
• Vida media (t_1/2): Vida media plasmática de 4 a 6 horas; vida media de eliminación terminal eritrocitaria de aproximadamente 17.6 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Diabetes Mellitus Tipo 2: Fármaco de primera línea de elección, tanto en monoterapia como en terapia combinada oral o inyectable.
• Pre-diabetes y alteración de la glucosa en ayunas (off-label): Especialmente en pacientes con índice de masa corporal (IMC) 35 kg/m², edad < 60 años o mujeres con antecedente de diabetes gestacional.
• Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) (off-label): Para el manejo de la resistencia a la insulina, reducción del hiperandrogenismo, regulación de ciclos menstruales e inducción de la ovulación.
• Ganancia de peso inducida por antipsicóticos atípicos (off-label): Mitigación de la disfunción metabólica secundaria en pacientes psiquiátricos.

Dosificación y Ajuste Clínico

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• TFGe ≥ 45 a 59 mL/min/1.73 m²: Continuar terapia habitual. Monitorización anual de función renal.
• TFGe 30 a 44 mL/min/1.73 m²: Reducción obligatoria de dosis al 50% (máximo 1000 mg/día). No iniciar tratamiento nuevo en este rango. Monitorizar función renal cada 3 meses.
• TFGe < 30 mL/min/1.73 m²: Contraindicación absoluta. Retirar el fármaco de inmediato.

Ajuste en Insuficiencia Hepática: Evitar su uso debido a la menor capacidad de metabolización de lactatos por el hígado cirrótico o con disfunción grave.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad conocida a la metformina.
• Insuficiencia renal grave: Tasa de Filtrado Glomerular Estimado (TFGe) < 30 mL/min/1.73 m² (debido a riesgo acumulativo de toxicidad).
• Acidosis metabólica aguda o crónica de cualquier etiología (incluyendo cetoacidosis diabética).
• Condiciones agudas propensas a hipoperfusión celular: Shock cardiogénico, shock séptico, deshidratación grave, insuficiencia cardíaca aguda inestable.

Contraindicaciones Relativas

• TFGe entre 30 y 45 mL/min/1.73 m² (requiere reducción obligada de dosis al 50%).
• Insuficiencia hepática moderada a grave o alcoholismo crónico activo (riesgo potenciado de acidosis láctica por aclaramiento ineficaz de lactato).
• Uso concomitante de medios de contraste iodados (requiere suspensión previa y reevaluación de la función renal).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Trastornos gastrointestinales dosis-dependientes (diarrea osmótica, náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal tipo cólico, sabor metálico). Suelen mitigarse con la titulación lenta de dosis y la administración junto con alimentos.
• Frecuentes (1%-10%): Cefalea, astenia, mareo. Malabsorción de Vitamina B12 (cobalamina): Interfiere de forma competitiva en el receptor ileal del factor intrínseco que depende de calcio cargado positivamente. Puede inducir anemia megaloblástica y neuropatía periférica tras exposición prolongada (>5 años).
• Muy raros (<0.01%): Acidosis láctica (tasa de incidencia aproximada de 3 a 5 casos por cada 100.000 pacientes-año).

Toxicidad Crítica: Acidosis Láctica Asociada a Metformina (MALA)

En pacientes con insuficiencia renal o hipoxia tisular grave, la acumulación de metformina exacerba la producción anaeróbica de lactato al inhibir la fosforilación oxidativa. El lactato acumulado sobrepasa la capacidad de aclaramiento hepático de la lanzadera de Cori:

Acumulación de Metformina Inhibición mGPD Bloqueo Gluconeogénesis Láctica Acidemia metabólica con anión GAP elevado

Cursa con disnea (respiración de Kussmaul), dolor abdominal inespecífico, hipotermia, bradicardia refractaria y colapso cardiovascular. El tratamiento de elección ante sospecha clínica con niveles séricos de lactato > 5 mmol/L y pH < 7.35 es la hemodiálisis urgente con bicarbonato para remover el fármaco y corregir la acidemia.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Inhibidores de OCT2 / MATE (Dolutegravir, Cimetidina, Ranolazina, Vandetanib): Disminuyen la secreción renal de metformina, elevando su área bajo la curva (AUC) plasmática y el riesgo de acidosis láctica. Requieren monitorización y posible ajuste de dosis.
• Medios de contraste iodados intravasculares: Pueden inducir nefropatía por contraste con fracaso renal agudo secundario y acumulación sistémica de metformina. El fármaco debe suspenderse 48 horas antes del estudio o en el momento de este, y reanudarse solo tras constatar una función renal normal a las 48 horas posteriores.
• Fármacos que alteran la glucemia (Corticoides, diuréticos tiazídicos, agonistas beta-2): Pueden antagonizar el efecto hipoglucemiante de la metformina.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Categoría B de la FDA. Atraviesa la barrera placentaria de forma libre alcancando concentraciones fetales similares a las maternas. Los ensayos clínicos a largo plazo (MiG trial) no han demostrado teratogenicidad ni efectos adversos mayores en el desarrollo embrionario. Sin embargo, la insulina sigue siendo el estándar de oro de elección en la diabetes gestacional.
• Lactancia: Compatible. Se excreta en leche humana en cantidades ínfimas (índice relativo de dosis láctea < 1%). No se han reportado efectos adversos en lactantes.