Desmopresina (DDAVP)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Análogo sintético de la hormona antidiurética vasopresina (Agonista selectivo del receptor V2).

Mecanismo de Acción

La desmopresina resulta de dos modificaciones estructurales mayores de la arginina vasopresina nativa: la desaminación de la hemicistina en posición 1 y la sustitución de la L-arginina por la D-arginina en posición 8. Esto elimina de manera casi total su afinidad por el receptor V1a (responsable del efecto de vasoconstricción sistémica periférica y elevación de presión arterial) y eleva exponencialmente su potencia selectiva antidiurética en el receptor V2.

Mecanismo Celular de Retención de Agua

1. Unión al Receptor V2 Basolateral: La desmopresina se une de forma selectiva a los receptores de vasopresina tipo 2 (V2R) acoplados a proteína Gs en la membrana celular basolateral de las células principales del túbulo colector cortical y medular del riñón.

2. Activación de Adenilato Ciclasa y PKA: La señalización estimula la síntesis de AMPc, activando de forma directa la proteína quinasa A (PKA).

3. Translocación de Aquaporina-2 (AQP2) a Membrana Apical: PKA fosforila los motores de actina-miosina celular promoviendo la exocitosis y translocación de vesículas citoplasmáticas que contienen canales de agua Aquaporina-2 (AQP2) hacia la membrana luminal apical celular:

Inserción de AQP2 Paso de agua de la luz urinaria al citosol celular Salida al intersticio por AQP3/AQP4

4. Concentración de Orina y Disminución del Flujo Urinario: El agua es reabsorbida pasivamente siguiendo el gradiente osmótico medular hipertónico, reduciendo de forma neta el volumen urinario y elevando de manera proporcional la osmolaridad urinaria.

5. Liberación de Factores de Coagulación (Efecto extra-renal mediado por receptores V2 endoteliales): Estimula la liberación a la circulación capilar del Factor de von Willebrand (vWF) de los cuerpos de Weibel-Palade endoteliales y del Factor VIII de la coagulación, potenciando la hemostasia primaria.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Vías de administración: Oral (comprimidos), sublingual (liofilizado oral), intranasal (spray) y endovenosa/subcutánea.
• Biodisponibilidad: Extremadamente baja por vía oral (0.08% a 0.16%) debido a la digestión proteolítica gástrica, requiriendo dosis sustancialmente mayores que las parenterales. Biodisponibilidad intranasal del 3-5%; parenteral completa (100%).
• Distribución: Volumen de distribución aparente de 0.2-0.5 L/kg. No se une a proteínas plasmáticas circulantes. No atraviesa de manera significativa la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: Depuración peptídica enzimática sin participación del citocromo hepático CYP450.
• Excreción: 65% de la dosis absorbida se excreta inalterada en orina en las siguientes 24 horas.
• Vida media (t_1/2): Vida media de eliminación terminal de aproximadamente 2 a 3 horas, pero el efecto biológico local antidiurético persiste entre 6 y 12 horas según la formulación.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Diabetes Insípida Central (Neurogénica): Tratamiento sustitutivo estándar de primera elección (inadecuada secreción hipofisaria de ADH). Nota: No tiene eficacia en la diabetes insípida nefrogénica (resistencia tubular al receptor V2).
• Enuresis Nocturna Primaria Monosintomática: En pacientes pediátricos mayores de 5 años con adecuada restricción de líquidos nocturnos previa.
• Enfermedad de von Willebrand Tipo 1 y Hemofilia A Leve: Para el control de hemorragias o prevención de sangrados previos a intervenciones quirúrgicas menores (como extracciones dentales).
• Nocturia asociada a poliuria nocturna idiopática en adultos: Reducción neta del volumen de orina nocturno.

Dosificación y Ajuste Clínico

Diabetes Insípida Central:

• Formulación Oral: Iniciar con 0.1 mg tres veces al día por vía oral. Rango terapéutico usual de 0.1 mg a 0.8 mg diarios divididos en 2 o 3 tomas, ajustando dosis individualmente según el volumen urinario y balance electrolítico.
• Formulación Intranasal (Spray): Iniciar con 10 µg al día por vía intranasal (un único disparo de spray), pudiendo administrarse en toma única o dividida en dos dosis (rango usual de 10-40 µg al día).
• Formulación Parenteral (SC / EV): 0.5 a 1 µg cada 12 horas.

Enfermedad de von Willebrand / Hemofilia A leve (Profilaxis hemostática):

• 0.3 µg/kg diluidos en 50 mL de solución fisiológica por vía intravenosa lenta a pasar en un periodo de 20-30 minutos, administrada 30 minutos previos a la cirugía programada.

Ajuste en Insuficiencia Renal: Contraindicada de forma absoluta en pacientes con TFGe < 50 mL/min/1.73 m².

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al fármaco.
• Hiponatremia establecida previa al inicio: Niveles de sodio sérico < 135 mEq/L.
• Insuficiencia cardíaca congestiva o condiciones propensas a sobrecarga volumétrica.
• Polidipsia psicógena o dipsomanía activa (riesgo extremo de intoxicación por agua libre inducida).
• Síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).
• Insuficiencia renal moderada a grave (TFGe < 50 mL/min/1.73 m²).

Contraindicaciones Relativas

• Pacientes de edad avanzada (>65 años), debido a una susceptibilidad intrínseca muy elevada a desarrollar hiponatremia dilucional grave rápidamente.
• Enfermedad de von Willebrand Tipo 2B (riesgo inducido de agregación plaquetaria intravascular espontánea y trombocitopenia de consumo secundaria).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Frecuentes (1%-10%): Cefalea pulsátil transitoria, náuseas, dolor cólico abdominal leve, xerostomía (boca seca), congestión o irritación de la mucosa nasal (con uso crónico de spray nasal), epistaxis leve.
• Muy raras (<0.01%): Intoxicación hídrica severa e hiponatremia dilucional aguda.

Toxicidad Crítica: Hiponatremia Dilucional Severa

Si la desmopresina se administra sin una rigurosa restricción de la ingesta de agua libre, el riñón continúa reabsorbiendo agua a pesar de la dilución plasmática. Esto disminuye la osmolaridad del líquido extracelular y provoca el movimiento osmótico de agua hacia el interior de las células, induciendo un edema cerebral agudo grave.

Desmopresina + Ingesta de Agua sin restricción Hiponatremia (Na⁺ < 120 mEq/L) Edema Cerebral

Los síntomas iniciales incluyen cefalea progresiva, náuseas, vómitos explosivos, agitación psicomotriz, confusión mental y desorientación. Si no se corrige, progresa rápidamente a edema cerebral masivo, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, coma y muerte por herniación uncal. Es mandatorio suspender el fármaco y administrar de forma prioritaria solución salina hipertónica al 3% bajo estricta monitorización en UCI para prevenir la mielinólisis pontina central.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Fármacos inductores del SIADH (AINE, Carbamazepina, Antidepresivos ISRS, Clofibrato): Sinergismo farmacodinámico potente que potencia de forma masiva la retención de agua libre y eleva el riesgo de hiponatremia aguda grave.
• Loperamida: Incrementa hasta en un triple la concentración plasmática de desmopresina oral al aumentar el tiempo de tránsito y la permeabilidad de absorción intestinal.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Compatible. Se ha utilizado de forma segura y eficaz en pacientes embarazadas con diabetes insípida central sin reportarse incremento en malformaciones congénitas o efectos uterotónicos (no activa de forma relevante el receptor V1b u oxitócico a dosis terapéuticas).
• Lactancia: Compatible. Se excreta en leche materna en cantidades extremadamente bajas, insensibles para alterar el equilibrio de agua libre o la función antidiurética natural del lactante.