Cabergolina y Octreotida

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Agonista dopaminérgico ergotínico potente de larga duración (Cabergolina) y Análogo sintético de la somatostatina de acción prolongada (Octreotida).

Mecanismo de Acción

Ambos fármacos suprimen de manera selectiva la secreción de hormonas hipofisarias tróficas mediante receptores acoplados a proteína G inhibidora (G_i):

• Cabergolina: Presenta una alta afinidad y selectividad por el receptor de dopamina tipo 2 (D2R) expresado en la membrana celular de las células lactótropas del lóbulo anterior de la hipófisis. Su unión mimetiza el tono dopaminérgico fisiológico hipotalámico de inhibición de la prolactina.
• Octreotida: Es un octapéptido análogo de la somatostatina natural con una afinidad y estabilidad farmacológica marcadamente superior para los subtipos de receptor de somatostatina 2 y 5 (SSTR2, SSTR5), expresados principalmente en las células somatótropas productoras de hormona de crecimiento (GH).

Señalización Intracelular Inhibitoria

1. Acoplamiento a Proteína G_i: Tanto la activación de D2R por cabergolina como de SSTR2/5 por octreotida reclutan proteínas G de tipo inhibidor:

Agonistas D₂ / SSTR2 Activación de G_i Inhibición de la adenilato ciclasa

2. Reducción de AMPc e Inactivación de PKA: Al descender los niveles de AMPc citoplasmático, se inactiva la proteína quinasa A (PKA), deteniendo la transcripción de los genes que codifican para la prolactina y la hormona de crecimiento.

3. Bloqueo de Canales de Calcio de Tipo L y Apertura de Canales de Potasio GIRK: Promueve la hiperpolarización celular mediante la salida de potasio. Esto disminuye drásticamente la entrada celular de calcio extracelular acoplada a voltaje, bloqueando de manera terminal la exocitosis pulsátil de los gránulos secretores de prolactina / GH.

4. Efecto Antitumoral y Antiproliferativo: Induce la detención del ciclo celular en fase G1 y activa mecanismos de apoptosis programada mediada por fosfatasas citoplasmáticas, reduciendo progresivamente la masa tumoral de macroadenomas y microadenomas hipofisarios.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Cabergolina (Vía Oral): Biodisponibilidad variable. Su unión a proteínas plasmáticas es del 41%. Metabolismo extenso hepático por hidrólisis (independiente del CYP450). Vida media de eliminación extremadamente larga de entre 63 y 69 horas en voluntarios sanos, prolongándose en pacientes hiperprolactinémicos, lo que permite tomas de 1 o 2 veces por semana.
• Octreotida (Subcutáneo o Depósito IM): Biodisponibilidad SC completa (100%). Concentración plasmática máxima alcanzada a los 30 minutos de la inyección SC. Vida media plasmática corta de 1.7 horas para la formulación inmediata; las presentaciones LAR (Long-Acting Release) de depósito intramuscular permiten intervalos de administración cada 4 semanas debido a su encapsulación en microesferas de polímero biodegradable.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

Indicaciones de Cabergolina

• Tratamiento de primera línea en prolactinomas (microprolactinomas y macroprolactinomas) para restaurar la fertilidad, corregir la galactorrea y normalizar el hipogonadismo secundario.
• Inhibición o supresión de la lactancia fisiológica posparto por razones médicas.
• Enfermedad de Parkinson avanzada (como terapia coadyuvante a dosis elevadas).
• Acromegalia (off-label / coadyuvante): Eficacia parcial en tumores mixtos productores de GH y Prolactina.

Indicaciones de Octreotida

• Acromegalia: Control de los niveles circulantes de GH e IGF-1 en pacientes refractarios a cirugía hipofisaria o radioterapia.
• Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET): Para el alivio sintomático de rubor cutáneo y diarrea secretora profusa en el Síndrome Carcinoides.
• Hemorragia aguda por várices esofágicas (por inducción de vasoconstricción esplácnica selectiva).

Dosificación y Ajuste Clínico

Cabergolina (Hiperprolactinemia / Prolactinoma):

• Dosis Inicial: 0.25 mg a 0.5 mg a la semana por vía oral, administrados en una sola toma o dividida en dos tomas semanales (p. ej., 0.25 mg los martes y 0.25 mg los viernes). Ingerir preferiblemente por la noche con la cena para atenuar las náuseas y el ortostatismo.
• Ajuste de Dosis: Evaluar los niveles séricos de prolactina cada 4 semanas, incrementando la dosis en pasos de 0.25-0.5 mg semanales según metas. La mayoría de los prolactinomas se controlan con dosis entre 0.5 mg y 1.0 mg semanales (dosis máxima de 4.5 mg semanales).

Octreotida (LAR - Acromegalia):

• Dosis Inicial (Formulación Depot): 20 mg por vía intramuscular profunda en región glútea cada 4 semanas durante un periodo de 3 meses. Posteriormente, ajustar dosis a 10 mg o 30 mg cada 4 semanas de acuerdo a los valores de hormona de crecimiento (GH < 1 µg/L) e IGF-1 sérico normalizado.

Ajuste en Insuficiencia Renal/Hepática: No se requiere ajuste en disfunción renal. Reducir dosis en cirrosis hepática avanzada Child-Pugh C por disminución neta del aclaramiento metabólico de tionamidas y péptidos.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Cabergolina

• Hipersensibilidad conocida a los derivados del cornezuelo del centeno (ergotínicos).
• Historial personal de cardiopatía valvular fibrosa: Evidencia de engrosamiento o retracción valvular de cualquiera de las cuatro válvulas del corazón (riesgo inducido a dosis elevadas por estimulación de receptores de serotonina 5-HT2B).
• Hipertensión arterial descontrolada o preeclampsia en el embarazo.

Contraindicaciones de Octreotida

• Hipersensibilidad al péptido.
• Colelitiasis severa preexistente sintomática o coledocolitiasis refractaria.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Cabergolina (Frecuentes 1%-10%): Mareos posturales, cefaleas, náuseas, vómitos, hipotensión ortostática sintomática (debido a la estimulación dopaminérgica periférica), congestión nasal, fatiga transitoria, trastornos del control de impulsos (hipersexualidad, ludopatía, compras compulsivas por sobreestimulación del sistema de recompensa dopaminérgico mesolímbico).
• Cabergolina (Raras): Valvulopatía Cardíaca Fibrosante refractaria y fibrosis retroperitoneal / pleural (RAM ligada a dosis elevadas acumulativas > 2-3 mg semanales).
• Octreotida (Muy frecuentes >10%): Alteraciones gastrointestinales agudas: diarrea esteatorreica con heces grasosas flotantes (debido al bloqueo potente de la secreción de enzimas pancreáticas exocrinas), dolor abdominal tipo cólico, náuseas, flatulencia.
• Octreotida (Frecuentes 1%-10%): Colelitiasis y barro biliar (en hasta el 25% de los pacientes por supresión de la motilidad y vaciamiento vesicular mediado por colecistoquinina), hipoglucemia o hiperglucemia (bloquea simultáneamente y de forma variable la secreción de insulina y de glucagón pancreático), hipotiroidismo leve (supresión transitoria de la TSH).

Alerta de Clase: Valvulopatía por Cabergolina y Receptores 5-HT2B

A dosis elevadas (comunes en el tratamiento del Parkinson, pero excepcionales en la dosificación endocrina estándar de prolactinoma), la cabergolina actúa como un potente agonista de los receptores de serotonina 5-HT2B expresados en los fibroblastos de las válvulas cardíacas. La estimulación de estos receptores induce la proliferación fibroblástica y el depósito masivo de colágeno:

Estimulación del receptor 5-HT_2B Fibrogénesis Valvular Mitral / Aórtica Regurgitación valvular restrictiva

Se recomienda realizar un ecocardiograma transtorácico basal antes de iniciar el tratamiento con cabergolina y de forma periódica si se emplean dosis semanales superiores a 2 mg de manera acumulativa.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Antagonistas dopaminérgicos (Antipsicóticos como Haloperidol, Risperidona, o antieméticos como Metoclopramida, Sulpirida): Anulan por completo el efecto terapéutico inhibidor de la cabergolina sobre las células lactótropas, empeorando de forma rápida la hiperprolactinemia.
• Antibióticos macrólidos (Eritromicina, Claritromicina): Inhibidores del aclaramiento, elevando la biodisponibilidad y los niveles sistémicos de cabergolina con incremento de hipotensión ortostática severa.
• Ciclosporina (con Octreotida): Disminuye drásticamente la absorción intestinal de ciclosporina, con riesgo de rechazo agudo de injertos en pacientes trasplantados. Requiere monitorización estricta de niveles de ciclosporina sérica.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: La cabergolina debe suspenderse una vez que se confirme el embarazo en pacientes con microprolactinomas o macroprolactinomas estables, para evitar exposición innecesaria al feto (aunque los estudios retrospectivos en >1000 embarazos no han mostrado aumento en las tasas de aborto espontáneo o malformaciones congénitas). Si el tumor es un macroadenoma con riesgo de expansión volumétrica óptica durante el embarazo, la cabergolina se puede continuar bajo estricto seguimiento oftalmológico. La octreotida debe evitarse por el riesgo teórico de restringir la perfusión útero-placentaria.
• Lactancia: Contraindicada de forma absoluta para la cabergolina debido a que anula de forma fisiológica la producción de leche al suprimir la prolactina. Se desconoce si la octreotida pasa a la leche, pero no se aconseja su uso durante este periodo.