Alendronato Sódico y Ácido Zoledrónico

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Bisfosfonatos nitrogenados (Inhibidores potentes de la resorción ósea mediada por osteoclastos).

Mecanismo de Acción

Los bisfosfonatos son análogos sintéticos estables del pirofosfato inorgánico natural que exhiben una afinidad selectiva y extraordinaria de unión química por los cristales de hidroxiapatita de calcio que recubren la matriz ósea mineralizada activa.

Mecanismo Molecular y Celular Osteoclástico

1. Fijación Selectiva a la Matriz Ósea: Tras su administración, el bisfosfonato circulante se une rápidamente a la superficie de hidroxiapatita en zonas de recambio óseo activo.

2. Endocitosis por el Osteoclasto: Durante el proceso de resorción ósea ácida, el osteoclasto endocita el bisfosfonato liberado de la matriz hacia su citoplasma celular.

3. Inhibición de la Farnesil Pirofosfato Sintasa (FPPS): Los bisfosfonatos nitrogenados (alendronato, zoledronato) inhiben de forma potente la enzima clave FPPS en la vía metabólica del mevalonato:

Inhibición de FPPS Bloqueo de la síntesis de lípidos isoprenoides (FPP y GGPP)

4. Falta de Prenilación Proteica: Al depletarse estos lípidos, se detiene la prenilación de pequeñas proteínas de unión a GTP esenciales para la señalización celular (tales como Ras, Rho, Rac y Cdc42).

5. Pérdida del Borde en Cepillo y Apoptosis: El osteoclasto pierde su citoesqueleto funcional y la capacidad de formar el borde en cepillo ácido para disolver el hueso, induciendo finalmente la apoptosis o muerte celular programada del osteoclasto. Esto frena el recambio óseo y permite a los osteoblastos rellenar de forma progresiva las cavidades con matriz ósea mineralizada densa.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Extremadamente baja por vía oral para el alendronato (apenas del 0.6% al 0.7% en ayunas completas, reduciéndose prácticamente a cero absoluto si se ingiere conjuntamente con alimentos, café, jugos o cationes bivalentes como calcio). El ácido zoledrónico se administra exclusivamente por vía intravenosa, garantizando el 100% de biodisponibilidad sistémica.
• Distribución: Captación rápida del 50% de la dosis absorbida por el tejido óseo; el resto se distribuye transitoriamente en tejidos blandos antes de su excreción renal. Baja unión a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: No se metabolizan en el hígado de forma alguna. No interactúan con citocromos CYP450.
• Excreción: Excreción rápida del exceso circulante no fijado al hueso por filtración glomerular renal.
• Vida media (t_1/2): La vida media plasmática libre es corta (aproximadamente 1.5 a 3 horas), pero la vida media de eliminación ósea final terminal es extraordinariamente prolongada, estimándose en más de 10 a 12 años debido a su retención irreversible en la profundidad de la matriz ósea mineralizada inactiva.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

Indicaciones de Alendronato

• Tratamiento de primera elección en la osteoporosis posmenopáusica y senil masculina para la prevención de fracturas vertebrales, femorales e intertrocantéricas.
• Osteoporosis inducida de forma crónica por glucocorticoides sistémicos.
• Enfermedad Ósea de Paget activa.

Indicaciones de Ácido Zoledrónico

• Osteoporosis senil (dosis única anual de infusión EV).
• Hipercalcemia maligna: Corrección rápida del calcio sérico elevado secundario a lisis ósea tumoral activa (Zometa).
• Prevención de eventos esqueléticos mayores (fracturas patológicas, compresión medular) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos o mieloma múltiple.

Dosificación y Ajuste Clínico

Alendronato Oral (Osteoporosis):

• Dosis estándar recomendada de 70 mg una vez por semana por vía oral (o 10 mg una vez al día, pero con menor perfil de adherencia).
• Instrucciones obligatorias de toma: Ingerir la tableta inmediatamente al levantarse por la mañana, con el estómago vacío, únicamente acompañada de un vaso de agua simple (sin gas, no mineralizada, mínima de 200 mL). No debe masticarse ni triturarse la tableta. El paciente debe permanecer completamente erguido de pie o sentado sin acostarse durante los siguientes 30 minutos continuos y hasta después de haber realizado la ingesta del primer alimento sólido o bebida de la mañana, para evitar reflujo esofágico severo destructivo.

Ácido Zoledrónico EV (Osteoporosis):

• Dosis de 5 mg administrada en infusión intravenosa lenta (tiempo de infusión no menor a 15-20 minutos continuos) una vez al año. Asegurar una adecuada ingesta de líquidos pre y post-infusión.

Ajuste en Insuficiencia Renal: Ambos bisfosfonatos nitrogenados están formalmente contraindicados si la tasa de filtrado glomerular estimulado (TFGe) es < 35 mL/min/1.73 m² debido a la falta de estudios de seguridad a largo plazo y elevado riesgo acumulativo.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Alendronato

• Anomalías esofágicas o retraso del vaciado: Estenosis esofágica, acalasia, espasmo esofágico difuso severo.
• Incapacidad física del paciente para permanecer erguido de pie o sentado por un mínimo de 30 minutos continuos tras la toma.
• Hipersensibilidad conocida.
• Hipocalcemia establecida previa al inicio.
• Fallo renal moderado-severo: TFGe < 35 mL/min/1.73 m² (riesgo de acumulación ósea excesiva).

Contraindicaciones de Ácido Zoledrónico

• Hipersensibilidad al zoledronato o bisfosfonatos relacionados.
• Hipocalcemia severa sintomática de cualquier etiología.
• TFGe < 35 mL/min/1.73 m² (alto riesgo de toxicidad tubular renal directa inducida por precipitación).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Alendronato (Frecuentes 1%-10%): Esofagitis erosiva aguda, reflujo gastroesofágico severo, úlceras esofágicas destructivas o sangrado digestivo alto, dispepsia, artralgias y mialgias óseas inespecíficas iniciales de carácter transitorio.
• Ácido Zoledrónico (Frecuentes 1%-10%): Reacción de fase aguda tipo gripal pos-infusión transitoria en las primeras 48 horas (cursando con fiebre autolimitada, mialgias difusas, artralgias profundas, escalofríos), insuficiencia renal aguda secundaria por toxicidad tubular (mitigada por infusión lenta y adecuada hidratación del paciente).
• RAM Críticas de Clase de los Bisfosfonatos (Raras <0.1%): Osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) y fracturas femorales atípicas (AFF).

Toxicidad Crítica: Osteonecrosis de Mandíbula (ONJ) y Fracturas Atípicas

1. Osteonecrosis Mandibular (ONJ): Se caracteriza por la exposición de hueso maxilar o mandibular desvitalizado y necrótico en la cavidad oral, refractaria a curación durante más de 8 semanas. Esta complicación se asocia clásicamente al uso de dosis oncológicas elevadas de bisfosfonatos EV. Está favorecida por procedimientos dentales invasivos, extracciones de piezas o enfermedad periodontal activa previa. Es mandatorio realizar una revisión dental completa y sanear la boca antes de iniciar bisfosfonatos.

2. Fracturas Femorales Atípicas (AFF): Fracturas subtrocantéricas o diafisarias de fémur de baja energía (sin traumatismo de impacto), precedidas habitualmente de dolor sordo profundo en el muslo durante meses antes del evento. Se asocian a la supresión prolongada y severa del recambio óseo normal (>5 años continuos), lo que impide la reparación fisiológica natural de microfracturas habituales por fatiga del fémur cortical. Se sugiere considerar un «periodo de vacaciones de bisfosfonatos» (drug holiday) tras 3-5 años de uso continuo si el riesgo de fractura del paciente se ha estabilizado a niveles de bajo riesgo clínico.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Cationes multivalentes (Suplementos de Calcio, Hierro, Magnesio, antiácidos, leche): Inactivan de forma completa la absorción de alendronato en el lumen gástrico mediante formación de complejos insolubles de quelación. Se debe esperar al menos 30 a 60 minutos tras la toma de alendronato antes de ingerir cualquier alimento, bebida u otro fármaco por vía oral.
• Fármacos nefrotóxicos (AINE potentes, aminoglucósidos): Aumentan sustancialmente el riesgo de insuficiencia renal aguda por necrosis tubular cuando se coadministran de forma cercana a la infusión de ácido zoledrónico.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Contraindicado de forma absoluta. Los bisfosfonatos se depositan en el hueso materno y se liberan de forma lenta durante años, planteando un riesgo teórico severo de daño fetal (embriotoxicidad y alteraciones de la homeostasis del calcio esquelético en el desarrollo neonatal).
• Lactancia: No recomendado. Se carece de datos clínicos robustos de seguridad que justifiquen su uso durante este periodo.