Paracetamol (Acetaminofén)

Mecanismo

💊 Nombres Comerciales Comunes

Tylenol, Gelocatil, Panadol, Efferalgan, Termalgin, Tempra.

🔬 Grupo Farmacológico

Derivado del para-aminofenol. Analgésico y antipirético no antiinflamatorio.

Mecanismo de Acción

Aunque su acción exacta sigue bajo investigación, se sabe que su efecto analgésico se debe a una acción central preferente:

• Inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel central: Actúa reduciendo el sitio activo de la enzima ciclooxigenasa (específicamente la variante COX-3 o el pool central de COX) al actuar como donante de electrones, impidiendo la propagación del radical tirosilo necesario para la oxigenación del ácido araquidónico. Esta inhibición se revierte fácilmente en condiciones de altas concentraciones de peróxidos (característica de los tejidos periféricos inflamados, donde abundan los neutrófilos, lo que explica su nula acción antiinflamatoria periférica).
• Interacción con el sistema cannabinoide endógeno: Metabolizado en el cerebro por la amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para formar AM404 (N-acetil-p-aminofenilamina-araquidonilo). El AM404 actúa como inhibidor de la recaptación de anandamida y como agonista del receptor transitorio de potencial de tipo vainilloide 1 (TRPV1), reforzando las vías analgésicas descendentes serotoninérgicas.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste

• Adultos: 500 mg a 1000 mg vía oral o intravenosa cada 4 a 6 horas según necesidad. Dosis máxima absoluta: 4000 mg/día en pacientes sanos; limitar a 2000 - 3000 mg/día en ancianos, desnutridos o alcohólicos crónicos.
• Pediatría: 10 - 15 mg/kg/dosis cada 4 a 6 horas por vía oral o rectal. No superar los 60 mg/kg/día o 5 dosis en 24 horas.
• Ajuste en Insuficiencia Renal:
  • Cl_cr ≥ 50 mL/min: Administrar dosis estándar cada 4 horas.
  • Cl_cr 10-50 mL/min: Ampliar el intervalo de dosificación a un mínimo de cada 6 horas.
  • Cl_cr < 10 mL/min: Ampliar el intervalo de dosificación a un mínimo de cada 8 horas (y limitar la dosis diaria máxima a 2000 mg).
• Ajuste en Insuficiencia Hepática: Contraindicado en insuficiencia grave. En hepatopatías crónicas estables o cirrosis compensada, limitar estrictamente la dosis máxima a ≤ 2000 mg/día y evitar tratamientos prolongados.

Seguridad

Fisiopatología de la Sobredosis por Paracetamol

Bajo condiciones de sobredosificación de paracetamol (generalmente dosis únicas mayores de 150 mg/kg o superiores a 7.5 - 10 gramos en adultos), las vías normales de glucuronidación y sulfatación se saturan rápidamente. En consecuencia, una fracción sustancialmente mayor es metabolizada por el sistema CYP2E1, generando cantidades masivas de NAPQI. Las reservas intrahepáticas de glutatión se depletan por completo (caída por debajo del 30% del límite basal). El exceso de NAPQI libre se une covalentemente a los grupos sulfhidrilo de las proteínas mitocondriales hepatocitarias, induciendo disfunción de la cadena respiratoria celular, peroxidación lipídica, entrada masiva de calcio intracelular y muerte celular hepatocitaria por necrosis centrolobulillar (Zona 3 de Rappaport).

Contraindicaciones

• Absolutas: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes; insuficiencia hepatocelular grave o enfermedad hepática activa descompensada (Child-Pugh C).
• Relativas: Consumo crónico de alcohol (inducción de CYP2E1 y reducción basal de las reservas de glutatión); desnutrición severa, caquexia y anorexia (depleción de glutatión); deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD - riesgo de hemólisis con dosis extremas); insuficiencia renal grave (Cl_cr < 10 mL/min).

Efectos Adversos (RAM)

• Frecuentes / Leves: Elevación transitoria y reversible de transaminasas (ALT/AST), mareo, somnolencia, náuseas posdosificación.
• Raras / Graves: Reacciones cutáneas graves de hipersensibilidad (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada). Trombocitopenia, leucopenia y neutropenia aislada.
• Específicas de Toxicidad: Insuficiencia hepática aguda fulminante en sobredosis. Necrosis tubular renal aguda (secundaria a la síntesis local de NAPQI en las células del túbulo renal).

Tratamiento del Fallo Hepático por Paracetamol: N-Acetilcisteína (NAC)

La N-acetilcisteína (NAC) constituye el antídoto específico. Actúa a través de tres mecanismos integrados: 1) Proporciona cisteína, el sustrato limitante para la síntesis endógena de glutatión; 2) Se une directamente al NAPQI libre actuando como sustituto del glutatión; 3) Mejora el suministro de oxígeno microvascular a los tejidos mediante su acción vasodilatadora. La eficacia máxima se obtiene si se administra dentro de las primeras 8 horas de la ingesta. Se pauta mediante el protocolo de Rumack-Matthew o el régimen simplificado de infusión de 20 horas (150 mg/kg en 1 hora, seguido de 50 mg/kg en 4 horas y 100 mg/kg en 16 horas).

Interacciones Farmacológicas

• Inductores Enzimáticos (Rifampicina, Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital): Aumentan la tasa de formación de NAPQI por inducción de la vía CYP2E1, incrementando drásticamente el riesgo de hepatotoxicidad incluso a dosis consideradas terapéuticas.
• Alcohol (Etanol): El consumo agudo compite por el CYP2E1 y puede mitigar la toxicidad de forma transitoria, pero el consumo crónico induce de forma estable el CYP2E1 y reduce el almacenamiento de glutatión hepático, amplificando el perfil de riesgo hepatotóxico.
• Anticoagulantes Orales (Warfarina / Acenocumarol): La administración prolongada de dosis altas de paracetamol (>2 g/día durante más de 5 días) puede inhibir competitivamente el metabolismo de los factores de coagulación e inducir un incremento modesto pero clínicamente relevante del INR.

Embarazo y Lactancia

Clasificado históricamente en la Categoría B de la FDA. Es considerado el analgésico de elección durante todos los trimestres del embarazo si se usa a las dosis recomendadas más bajas y por periodos cortos de tiempo. No obstante, estudios epidemiológicos recientes sugieren posibles asociaciones de su uso prolongado intraútero con trastornos del neurodesarrollo infantil (TDAH) y anomalías urogenitales masculinas, por lo que debe utilizarse con estricta indicación médica. Lactancia: Compatible; se excreta en leche materna en concentraciones insignificantes clínicamente (menos del 1% de la dosis materna ajustada por peso).