Metotrexato

Mecanismo

💊 Nombres Comerciales Comunes

Rheumatrex, Metoject, Bertanel, Maxtrex, Nordimet.

🔬 Grupo Farmacológico

Antagonista del ácido fólico. Antimetabolito inmunomodulador de baja dosis (csDMARD).

Mecanismo de Acción

A diferencia de su acción citotóxica en dosis oncológicas elevadas, el metotrexato en bajas dosis semanales ejerce un efecto inmunomodulador específico:

• Inhibición competitiva de la Dihidrofolato Reductasa (DHFR): Bloquea la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato, impidiendo la síntesis de novo de nucleótidos de purina y de pirimidina en células de replicación rápida como los linfocitos T y B activados.
• Efecto Antiinflamatorio mediado por la acumulación de Adenosina:
  1. Inhibición de la AICAR Transformilasa: Una vez dentro de la célula, el metotrexato sufre un proceso de poliglutamilación (unión secuencial de residuos de ácido glutámico), convirtiéndose en metabolitos activos de retención intracelular prolongada. El metotrexato poliglutamilado inhibe de forma potente a la enzima AICAR transformilasa, provocando la acumulación intracelular de AICAR (aminoimidazol-carboxamida ribonucleótido).
  2. Liberación extracelular de Adenosina: El exceso de AICAR bloquea a la enzima adenosina desaminasa. El AMP es consecuentemente desviado hacia su conversión en adenosina, la cual se secreta de forma masiva al espacio extracelular.
  3. Activación de Receptores Purinérgicos A_2A: La adenosina extracelular se une a los receptores A_2A expresados en monocitos, macrófagos y neutrófilos, lo que aumenta el AMPc intracelular y frena de forma estable la transcripción de interleucinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6), potenciando paralelamente la producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10).

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste

• Adultos (Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Psoriasis Moderada-Grave):
  • Pauta Estricta Semanal: Iniciar a dosis de 7.5 mg a 15 mg vía oral o subcutánea administrados en una única toma a la semana (el mismo día de la semana).
  • Titulación progresiva de 2.5 mg al mes según tolerancia y control analítico, hasta una dosis de mantenimiento habitual de 15 - 25 mg/semana. No superar los 25 mg/semana en indicación reumatológica.
• Pediatría: Artritis idiopática juvenil reumatológica a dosis de 10 - 15 mg/m² de superficie corporal una vez a la semana por vía subcutánea o de elección oral.
• Ajuste en Insuficiencia Renal:
  • Cl_cr 60-80 mL/min: Administrar el 85% de la dosis estándar calculada.
  • Cl_cr 30-59 mL/min: Reducir la dosis semanal al 50% de la estándar.
  • Cl_cr < 30 mL/min: Contraindicado de forma absoluta por riesgo extremo de pancitopenia mortal por acumulación de fármaco inalterado.
• Ajuste en Insuficiencia Hepática: Contraindicado en hepatopatía activa o si las transaminasas basales duplican el límite superior de la normalidad. Suspender la dosis si las transaminasas se elevan transitoriamente por encima de 3 veces el límite normal en el seguimiento.

Seguridad

Toxicidad Aguda por Interferencia Renal y Uso de Ácido Fólico

Al ser aclarado principalmente por secreción tubular activa, cualquier alteración de la tasa de filtración glomerular o la coadministración de fármacos competidores por los transportadores OAT (como AINEs clásicos o salicilatos de dosis analgésicas) puede inducir una elevación brusca de las concentraciones plasmáticas de metotrexato libre, provocando un cuadro de mielosupresión aguda grave con pancitopenia y mucositis gastrointestinal hemorrágica. Para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica, la administración semanal de metotrexato debe complementarse de forma obligada con ácido fólico (5 mg vía oral administrados 24-48 horas después de la dosis de metotrexato).

Contraindicaciones

• Absolutas: Insuficiencia renal moderada a grave (Cl_cr < 30 mL/min); insuficiencia hepática activa, esteatosis hepática moderada o antecedentes de alcoholismo; anemia grave, leucopenia o trombocitopenia preexistentes no atribuibles a la patología de base; infecciones bacterianas o víricas activas graves (tuberculosis, VIH no controlado, hepatitis B o C activa); embarazo y lactancia.
• Relativas: Función renal limítrofe (Cl_cr 30-50 mL/min); neumonitis intersticial crónica o enfermedad pulmonar obstructiva avanzada.

Efectos Adversos (RAM)

• Frecuentes / Tolerables: Náuseas, dispepsia, anorexia, dolor abdominal, estomatitis o aftas bucales leves, elevación transitoria de las transaminasas séricas (ALT/AST).
• Raras / Graves: Mielosupresión (leucopenia, neutropenia extrema que predispone a sepsis oportunistas, trombocitopenia); hepatotoxicidad grave con inducción de fibrosis hepática o cirrosis portal silenciosa en tratamientos prolongados; Neumonitis por Metotrexato (reacción de hipersensibilidad pulmonar aguda de curso grave caracterizada por fiebre, tos seca no productiva, disnea progresiva e infiltrados bilaterales difusos en radiografía).

Interacciones Farmacológicas

• AINEs (Ibuprofeno, Naproxeno) y Salicilatos (Aspirina): Compiten directamente por los transportadores renales OAT1/OAT3 e inhiben la síntesis de prostaglandinas renales, disminuyendo de forma marcada la tasa de secreción de metotrexato y aumentando el riesgo de toxicidad hematológica fulminante. Se debe vigilar estrechamente el recuento hemático.
• Trimetoprim / Sulfametoxazol (Cotrimoxazol): Efecto antifolato aditivo sinérgico extremadamente potente que puede inducir aplasia medular fulminante. Coadministración contraindicada de forma absoluta.
• Penicilinas: Disminuyen el aclaramiento renal de metotrexato por competencia en el transportador tubular activo.

Hepatotoxicidad y Monitorización Analítica

El tratamiento crónico con metotrexato puede inducir una hiperplasia progresiva de las células estelares hepáticas (de Ito) que culmina en fibrosis hepática y cirrosis no reversible de curso asintomático. Para mitigar este riesgo se requiere un seguimiento analítico estricto con hemograma completo, creatinina y transaminasas (ALT/AST) con una periodicidad mensual durante los primeros 6 meses, y posteriormente cada 2 o 3 meses. Ante elevaciones sostenidas de transaminasas, se debe valorar el uso de elastografía hepática de transición (FibroScan) para cuantificar de forma no invasiva el grado de rigidez tisular.

Embarazo y Lactancia

Clasificado en la Categoría X de la FDA. El metotrexato es un potente teratógeno y abortivo humano que interfiere de forma catastrófica con el cierre del tubo neural y el desarrollo esquelético fetal, provocando el "síndrome de embriopatía por aminopterina/metotrexato" (anencefalia, microcefalia, fisura palatina, malformaciones craneofaciales). Se requiere suspender el metotrexato en mujeres y hombres en edad fértil con un periodo mínimo de 3 meses (de preferencia 6 meses) previo a la concepción activa, con anticoncepción estricta simultánea durante la terapia. Lactancia: Contraindicado de forma absoluta; se excreta en cantidades clínicamente activas que exponen al lactante a toxicidad sistémica.