Nitroglicerina y Nitroprusiato de Sodio

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Vasodilatadores directos y donadores de óxido nítrico sintéticos. La nitroglicerina es un nitrato orgánico venodilatador preferente; el nitroprusiato de sodio es un vasodilatador directo arterial y venoso balanceado (nitrovasodilatador inorgánico).

Mecanismo de Acción

La relajación del músculo liso en la pared de los vasos sanguíneos venosos y arteriales está controlada por la vía del óxido nítrico (NO) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en la célula muscular lisa.

Mecanismo Molecular de Donación de Óxido Nítrico

1. Nitroglicerina (Activación enzimática de perfil venodilatador): Es un nitrato orgánico que requiere de un proceso enzimático de reducción mitocondrial mediado por la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) para liberar óxido nítrico (NO) libre en el citoplasma de las células musculares lisas de la pared venosa.

2. Nitroprusiato de Sodio (Liberación espontánea foto-sensible): Es un complejo inorgánico compuesto por un átomo de hierro coordinado con cinco grupos cianuro y un grupo nitrosilo. Al entrar en contacto con los eritrocitos plasmáticos, reacciona de forma espontánea y no enzimática liberando óxido nítrico de forma inmediata al medio circundante, lo que explica su extrema rapidez de acción y potencia vasodilatadora.

3. Vía de la Adenilato Ciclasa Soluble (sGC) y Vasodilatación: El NO libre estimula la enzima citoplasmática guanilato ciclasa soluble (sGC), disparando la síntesis de cGMP a partir de GTP celular:

↑ [cGMP] Activación de la Proteína Kinasa G (PKG) Fosforilación del canal de Calcio y bombas SERCA

La activación de la PKG promueve la fosforilación de los canales de calcio de tipo L (Cav1.2), inhibiendo la entrada de calcio, y estimula la recaptación de calcio al retículo sarcoplásmico por activación de las bombas de calcio sarco-endoplásmicas (SERCA). Esto disminuye drásticamente el calcio citoplásmico libre, inactivando la MLCK e induciendo una relajación masiva de la pared de los vasos.

4. Efecto Vaso-Selectivo Diferencial:

• Nitroglicerina: A dosis convencionales bajas, actúa de forma selectiva y dominante sobre los vasos de capacitancia venosa (venodilatación). Esto disminuye el retorno venoso, reduce la precarga ventricular izquierda y disminuye el estrés parietal diastólico del miocardio, reduciendo la demanda de oxígeno. A dosis elevadas, induce también vasodilatación arterial sistémica.
• Nitroprusiato de Sodio: Induce una vasodilatación arterial y venosa totalmente simétrica y potente. Esto disminuye la precarga y postcarga de forma equilibrada, cayendo la presión arterial tensional de forma inmediata dosis-dependiente.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Nitroglicerina (Sublingual / Endovenosa): Presenta un aclaramiento de primer paso hepático absoluto (biodisponibilidad oral < 1% por acción de la enzima nitrato reductasa gástrica y hepática), lo que impide su toma por vía oral convencional (requiere absorción transmucosa sublingual o infusión endovenosa directa). Su vida media de eliminación plasmática es de apenas 1 a 3 minutos, con una duración de su efecto biológico local de 10-20 minutos tras el bolo sublingual.
• Nitroprusiato de Sodio: Se administra exclusivamente por vía intravenosa continua con bomba de infusión. Su inicio de acción es inmediato (en segundos), alcanzando su pico máximo en 1 a 2 minutos de infusión. Al detenerse la bomba, el efecto tensional desaparece por completo en un plazo de 3 a 5 minutos. Metabolismo complejo de cianuro a tiocianato en hígado.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Fase Aguda de la Cardiopatía Isquémica (Angina inestable / IAM): Nitroglicerina sublingual o infusión endovenosa continua para el control inmediato del dolor anginoso e isquémico.
• Edema Agudo de Pulmón asociado a Insuficiencia Cardíaca: Nitroglicerina endovenosa para reducir de forma rápida la precarga y aliviar la congestión pulmonar retrógrada.
• Crisis Hipertensivas de Urgencia con Daño de Órgano (Aneurisma disecante de aorta / Encefalopatía hipertensiva): Nitroprusiato de sodio por infusión endovenosa controlada con bomba para el descenso controlado de la presión arterial tensional.

Dosificación y Ajuste Clínico

Nitroglicerina:

• Sublingual (Dolor Anginoso Agudo): 0.4 mg a 0.8 mg sublinguales cada 5 minutos, hasta un máximo de tres dosis consecutivas en un plazo de 15 minutos de sospecha clínica.
• Infusión Intravenosa: Iniciar con 5 µg a 10 µg/minuto en infusión continua, titulando de forma ascendente en pasos de 5-10 µg/minuto cada 3-5 minutos según la respuesta hemodinámica y tensional del paciente.

Nitroprusiato de Sodio:

• Crisis Hipertensiva: Iniciar con 0.3 µg/kg/minuto en infusión endovenosa continua con bomba de infusión. Dosis máxima de mantenimiento recomendada de 10 µg/kg/minuto. El frasco de infusión debe protegerse estrictamente de la luz directa envolviéndose en papel opaco de aluminio (debido a su extrema foto-sensibilidad, ya que la exposición a la luz acelera la degradación y liberación de cianuro en el frasco).

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones de Nitroglicerina

• Hipotensión arterial profunda basal o shock de origen cardiogénico.
• Infarto de ventrículo derecho confirmado: La vasodilatación venosa disminuye drásticamente el retorno venoso, colapsando de forma fatal el gasto cardíaco dependiente de volumen en estos pacientes.
• Uso concomitante de Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 (Sildenafilo, Tadalafilo): Sinergismo masivo de acumulación de cGMP que provoca colapso cardiovascular refractario letal.

Contraindicaciones de Nitroprusiato

• Insuficiencia renal o hepática avanzada (riesgo crítico de acumulación y toxicidad por metabolitos de cianuro y tiocianato).
• Hipertensión arterial compensatoria (coartación de aorta o shunt arteriovenoso).
• Presión intracraneal elevada de base.

Efectos Adversos y Toxicidad Específica

• Cefalea Pulsátil Intensa (Nitroglicerina 30%): Secundaria a la vasodilatación directa de las arterias meníngeas. Cede con analgésicos convencionales.
• Hipotensión Ortostática y Taquicardia Refleja: Exige precaución al incorporar al paciente.
• Tolerancia a los Nitratos (Taquifilaxia): La infusión continua de nitroglicerina superior a las 12-24 horas agota los grupos sulfhidrilo celulares necesarios para su bioactivación por la ALDH2, atenuando progresivamente su efecto dilatador. Exige periodos libres de nitratos de 10-12 horas al día en tratamientos crónicos.
• Toxicidad por Cianuro y Tiocianato (Nitroprusiato - RAM Crítica):

Toxicidad Crítica: Fisiopatología de la Intoxicación por Cianuro por Nitroprusiato

Cada molécula de nitroprusiato de sodio libera de forma espontánea 5 iones de cianuro en el plasma capilar. El cianuro es captado por el hígado y conjugado por la enzima mitocondrial rodanasa junto con donadores de azufre para formar tiocianato (metabolito 100 veces menos tóxico, eliminado por vía renal). Si se infunden dosis elevadas de nitroprusiato de forma prolongada, se agotan las reservas de azufre, acumulándose el cianuro libre. El cianuro libre bloquea irreversiblemente la citocromo c oxidasa de la cadena de transporte de electrones mitocondrial:

Acumulación de Cianuro Bloqueo de Citocromo c Oxidasa Anoxia Tisular y Acidosis Láctica Severa

Se manifiesta clínicamente por acidosis metabólica con anión GAP elevado inexplicada, agitación psicomotriz, aliento a almendras amargas, confusión mental y colapso cardiovascular. El manejo exige la suspensión inmediata del fármaco y la administración de hidroxocobalamina (Vitamina B12a), la cual se une de forma selectiva al cianuro plasmático para formar cianocobalamina no tóxica, eliminada por orina de forma segura.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Inhibidores de la PDE5 (Sildenafilo): El sildenafilo bloquea la degradación de cGMP. Si se co-administra con un donador de NO (nitroglicerina), la acumulación de cGMP es masiva e incontrolable, induciendo hipotensión profunda y shock de difícil manejo:

Perla de Seguridad: Intervalo de Exclusión de Nitratos tras Uso de I-PDE5

Ante un cuadro de dolor torácico agudo en el servicio de urgencias, es obligatorio interrogar activamente al paciente sobre el uso reciente de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 para disfunción eréctil antes de administrar nitroglicerina. Se debe cumplir estrictamente con los siguientes plazos de exclusión:

Uso de Sildenafilo Excluir Nitratos por mínimo 24 horas Uso de Tadalafilo Excluir Nitratos por mínimo 48 horas

De esta forma, se previene el riesgo de interacciones sinérgicas deletéreas sobre la presión arterial y perfusión de órganos vitales.