Digoxina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Cardiotónico, inotrópico positivo y antiarrítmico perteneciente a la clase de los Glucósidos Cardíacos (derivados de la planta digitalis lanata).

Mecanismo de Acción

La digoxina ejerce efectos hemodinámicos mecánicos directos sobre el miocito y modula de forma potente el tono autonómico simpático y parasimpático cardíaco.

Mecanismo Molecular Miocárdico y de Control Autonómico

1. Inhibición de la Bomba Na+/K+ ATPasa (Efecto Inotrópico Positivo): Se une de forma reversible y competitiva a la subunidad extracelular de la bomba de sodio-potasio ATPasa activa del sarcolema del miocito ventricular. Esto bloquea el transporte activo de salida de sodio, elevando de forma discreta la concentración intracelular de sodio:

Digoxina Bomba Na⁺/K⁺ ATPasa ↑ [Na⁺] intracelular ↓ Gradiente electroquímico de Sodio

2. Inversión o Retardo del Intercambiador de Sodio-Calcio (NCX): Al disminuir el gradiente electroquímico de sodio que impulsa al transportador NCX, se detiene o invierte el flujo de expulsión de calcio celular, incrementando los niveles citoplasmáticos de calcio libre. Este calcio excedente es captado por la bomba SERCA2 hacia el retículo sarcoplásmico, liberándose de forma masiva en la siguiente sístole:

↑ [Ca²⁺] en Retículo Sarcoplásmico ↑ Fuerza de acoplamiento Actina-Miosina (Inotropismo Positivo)

3. Efecto Vagomimético (Efecto Cronotrópico e Dromotrópico Negativo): Aumenta de forma directa el tono parasimpático eferente (vagal) y disminuye el tono simpático. Esto se traduce en un enlentecimiento de la tasa de disparo del nodo sinusal y una prolongación del periodo refractario del nodo AV, disminuyendo de forma eficaz la respuesta ventricular en taquiarritmias auriculares.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Biodisponibilidad oral variable del 60% al 80% (dependiendo de la formulación y la flora bacteriana intestinal, ya que la bacteria Eubacterium lentum degrada la digoxina en el intestino de algunos pacientes, atenuando su eficacia).
• Distribución: Amplio volumen aparente de distribución (V_d ≈ 500 a 700 L), acumulándose de forma masiva en el tejido esquelético estriado y cardíaco unido a la bomba ATPasa. Cruza de forma libre la barrera hematoencefálica. Baja unión a proteínas plasmáticas (25%).
• Metabolismo: Metabolismo hepático marginal (apenas del 16%), independiente de los sistemas de enzimas del citocromo CYP450.
• Excreción: Excreción renal exclusiva por filtración glomerular y secreción tubular activa mediada de manera directa por la Glicoproteína P (P-gp).
• Vida media (t_1/2): Presenta una vida media terminal de eliminación prolongada de 36 a 48 horas en pacientes con función renal normal, la cual se duplica o triplica críticamente en pacientes con enfermedad renal avanzada de base, favoreciendo la intoxicación digital.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Fibrilación Auricular Crónica con Respuesta Ventricular Rápida: Especialmente indicado el control de frecuencia en pacientes sedentarios o con insuficiencia cardíaca con FEVI deprimida de base.
• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): Indicado para reducir la tasa de hospitalizaciones y aliviar síntomas congestivos en pacientes con NYHA II-IV persistentes a pesar del tratamiento médico óptimo de primera línea (demostrado en el ensayo clínico DIG). No ofrece beneficios de supervivencia global.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Dosis de Mantenimiento Usual: 0.125 mg a 0.25 mg una vez al día por vía oral, administrada por la mañana, o en días alternos.
• Ajuste Obligatorio en Insuficiencia Renal: La dosis debe reducirse proporcionalmente según la tasa de filtrado glomerular:

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos.
• Miocardiopatía hipertrófica obstructiva (el inotropismo positivo empeora la obstrucción del tracto de salida).
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White asociado a fibrilación auricular (riesgo crítico de desencadenar FV).
• Miocarditis aguda o sospecha activa de intoxicación digitálica previa.

Contraindicaciones Relativas

• Insuficiencia renal moderada a avanzada (requiere reducción proporcional de dosis y determinaciones periódicas de digoxina en sangre).
• Hipopotasemia, hipomagnesemia o hipercalcemia (predisponen a toxicidad digitálica severa).

Efectos Adversos y Toxicidad Específica

• La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico (rango óptimo recomendado en sangre de 0.5 a 0.9 ng/mL). Concentraciones superiores a 1.2-2.0 ng/mL inducen de forma invariable la aparición de un cuadro de Intoxicación Digitálica Aguda o Crónica:
• Manifestaciones Clínicas de Intoxicación:
  • Sintomatología Gastrointestinal (Precoz): Anorexia persistente, náuseas, vómitos de tipo central, dolor abdominal tipo cólico y diarrea.
  • Sintomatología Neurológica y Visual: Fatiga generalizada extrema, confusión, cefalea, delirium en el anciano, y alteración visual cromática con visión de halos amarillos-verdosos (Xantopsia por bloqueo de la ATPasa en los fotorreceptores retinianos).
  • Manifestaciones Arrítmicas (Riesgo Vital): Extrasístoles ventriculares frecuentes de tipo bigeminismo (muy común), bloqueo auriculoventricular progresivo, taquicardia auricular no paroxística con bloqueo AV, y la arritmia de mayor especificidad: la taquicardia ventricular bidireccional.

Toxicidad Crítica: Fisiopatología de la Hipopotasemia en la Intoxicación Digitálica

El potasio extracelular y la digoxina compiten de forma directa por el mismo sitio de unión en la subunidad externa de la bomba Na+/K+ ATPasa del sarcolema. Ante un descenso en la concentración sérica de potasio (hipopotasemia), disminuye la competencia molecular libre, permitiendo que cantidades mínimas de digoxina se unan de forma masiva e irreversible a la bomba, disparando la toxicidad del compuesto en presencia de niveles normales de digoxina sérica:

↓ [K⁺] sérico ↑ Afinidad de Digoxina por ATPasa Intoxicación digital a niveles terapéuticos

El manejo de la intoxicación digital grave cursa con la corrección inmediata del potasio endovenoso (si este es inferior a 5.0 mEq/L) y el uso de anticuerpos específicos de elección (Fragmentos de anticuerpos Fab antidigoxina - DigiFab) en casos de arritmias ventriculares letales o hiperpotasemia refractaria aguda.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Inhibidores de la Glicoproteína P (Amiodarona, Verapamilo, Quinidina, Espironolactona): Disminuyen de forma drástica el aclaramiento renal de digoxina al inhibir su secreción tubular activa mediada por la P-gp, duplicando sus niveles en sangre. Exigen la reducción de la dosis de digoxina en un 50% al iniciar cualquiera de estos fármacos.
• Fármacos que inducen Hipopotasemia (Furosemida, Tiazidas): Elevan de forma indirecta el riesgo de arritmias letales por digoxina.