Antifúngicos Azólicos

Mecanismo

💊 Nombres Genéricos y Comerciales

Fluconazol (Diflucan), Voriconazol (Vfend), Posaconazol (Noxafil), Itraconazol (Sporanox).

🔬 Grupo Farmacológico

Antifúngicos imidazólicos y triálicos de curso sistémico. Inhibidores de la biosíntesis de ergosterol.

Mecanismo de Acción

Su diana molecular es la enzima clave de la cascada de lípidos fúngicos:

• Inhibición de la Enzima Lanosterol 14-alfa-desmetilasa: Se unen e inhiben de forma competitiva a esta enzima dependiente de citocromo P450 fúngico (codificada por el gen ERG11), encargada de la desmetilación del lanosterol para la producción de ergosterol (componente lipídico lipofílico esencial para la fluidez y mantenimiento estructural de la membrana fúngica).
• Disrupción e Inestabilidad de Membrana: Al bloquearse la lanosterol 14-alfa-desmetilasa, se provoca la acumulación intracelular de esteroles metilados anómalos tóxicos y la depleción de ergosterol, alterando de forma severa la permeabilidad de la membrana y deteniendo el crecimiento o induciendo la muerte fúngica rápida.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

Espectro Antimicótico

• Fluconazol: Excelente contra levaduras como Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Cryptococcus neoformans. No es activo contra Candida krusei (resistencia innata) y posee cobertura variable o nula de Candida glabrata.
• Voriconazol: Espectro ampliado. Excelente espectro frente a hongos filamentosos como Aspergillus spp. de curso invasivo, Scedosporium spp., Fusarium spp. y levaduras resistentes a fluconazol (incluyendo C. krusei y C. glabrata).

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste

• Fluconazol: Dosis de carga de 400 a 800 mg vía oral o IV el día 1, seguida de 200 a 400 mg cada 24 horas en adultos sanos.
• Voriconazol: Dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas por vía IV el día 1, seguida de una dosis de mantenimiento habitual de 4 mg/kg cada 12 horas por vía IV (o 200 mg cada 12 horas por vía oral).
• Ajuste de Fluconazol en Insuficiencia Renal:
  • Cl_cr ≤ 50 mL/min (no en diálisis): Reducir la dosis diaria recomendada de mantenimiento a la mitad (50%).

Seguridad

Contraindicaciones y RAM

• Contraindicaciones: Coadministración concomitante con fármacos prolongadores del intervalo QTe de curso potente (como tioridazina o terfenadina); hipersensibilidad al voriconazol.
• Efectos Adversos (RAM):
  • Trastornos Visuales Transitorios de Voriconazol: Alteraciones de la percepción visual y fotofobia transitoria reversible ("neblina o destellos luminosos") que afectan a un 30% de los pacientes a los 30 minutos de la dosis, secundario a una interacción directa del fármaco con los fotorreceptores celulares de la retina ocular.
  • Hepatotoxicidad y Colestasis: Elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina reversible, más común con Voriconazol.
  • Alucinaciones Visuales y Auditivas por Voriconazol: Neurotoxicidad transitoria asociada a niveles plasmáticos superiores a 5.5 mcg/mL.

Riesgo de Acumulación de Ciclodextrina con Voriconazol IV

La formulación intravenosa de Voriconazol incluye como excipiente estabilizador de solubilidad la molécula sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD). En pacientes que presenten de forma preexistente insuficiencia renal moderada a grave (Cl_cr < 50 mL/min), la SBECD no se filtra de forma adecuada por el glomérulo, acumulándose en el plasma con riesgo potencial de toxicidad tubular renal secundaria. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal activa se recomienda evitar la vía intravenosa de voriconazol y pautar de forma preferencial su administración por vía oral (la cual no contiene SBECD) si la absorción gástrica está conservada.