Zonisamida

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Zonegran, Zonisamida Normon.
Grupo: Antiepiléptico de tercera generación, derivado sulfonamídico de benzisoxazol.

Mecanismo de Acción

La zonisamida actúa mediante mecanismos celulares redundantes y sinérgicos:

1. Bloqueo selectivo de canales de sodio dependientes de voltaje (Na_v): Prolonga de forma significativa el estado inactivo del canal neuronal, limitando la descarga repetitiva de alta frecuencia.
2. Bloqueo selectivo de canales de calcio de tipo T de bajo umbral: Al igual que la etosuximida, deprime las oscilaciones sincrónicas talamocorticales, aportando eficacia en crisis de ausencia.
3. Débil inhibición de la anhidrasa carbónica: Modula de forma secundaria el pH celular cortical.
4. Potenciación indirecta del tono gabaérgico y facilitación de la transmisión dopaminérgica central.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida y casi completa por vía oral; la biodisponibilidad es del 100%. No se retrasa por la ingesta de grasas. El pico plasmático se alcanza a las 2-5 horas.
• Distribución: Se une de forma selectiva a los eritrocitos sanguíneos debido a su afinidad por la anhidrasa carbónica intraeritrocitaria. Su unión a proteínas plasmáticas es moderada (40%). El volumen de distribución es de 1.1-1.7 L/kg.
• Metabolismo: Hepático oxidativo catalizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 mediante desmetilación e hidroxilación activa, generando el metabolito inactivo principal SM-9618.
• Excreción: Renal (60%) principalmente en forma de metabolito conjugado y un 30% como fármaco inalterado.
• Vida media (t_1/2): Muy prolongada: 50-70 horas en plasma; hasta 120 horas en los eritrocitos. Permite una dosificación flexible y disminuye el impacto clínico inmediato de los olvidos de dosis.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Monoterapia en crisis focales con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia de diagnóstico reciente.
• Terapia adyuvante en crisis focales en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años de edad.

Dosificación y Ajustes

• Monoterapia de Inicio (Adultos): Iniciar con 100 mg una vez al día; incrementar a 200 mg/día en la tercera semana. Rango terapéutico óptimo: 300-500 mg/día en una o dos tomas.
• Terapia Adyuvante (Adultos): Iniciar con 25 mg dos veces al día; incrementar progresivamente cada semana de 50 mg en 50 mg. Rango común: 300-400 mg/día.
• Insuficiencia Renal: En pacientes con depuración de creatinina Cl_Cr < 50 ml/min, se debe disminuir la dosis teórica y espaciar la titulación un 50% de la estándar. Contraindicada en estadios terminales de anuria por acumulación sistémica eritrocitaria.
• Insuficiencia Hepática: No recomendada en hepatopatías graves Child-Pugh B o C. En insuficiencia hepática leve, limitar la dosis a un máximo de 200 mg/día y monitorizar estrechamente las transaminasas.

Seguridad

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad conocida a los derivados de la **sulfonamida** (riesgo de shock anafiláctico secundario).
• No utilizar en la profilaxis de migraña en mujeres en edad fértil sin anticoncepción efectiva.

Efectos Adversos (RAM)

Oligohidrosis e Hipertermia Pediátrica

Un efecto adverso muy característico de la zonisamida, compartido con el topiramato debido a la inhibición enzimática de la anhidrasa carbónica glandular, es el desarrollo de oligohidrosis (disminución marcada de la sudoración) asociada a **hipertermia central** de difícil control térmico, afectando con mayor frecuencia a la población pediátrica durante las épocas estivales. Exige una adecuada hidratación corporal y evitar la exposición directa al sol.

• Neurológicos / Psiquiátricos: Agitación psicomotriz, irritabilidad conductual, labilidad emocional, confusión, dificultad de concentración, bradipsiquia, ataxia motora postural.
• Metabólicos: Acidosis metabólica hiperclorémica, nefrolitiasis por cristales de fosfato cálcico (en un 2% de pacientes por elevación del pH urinario y disminución de la excreción de citratos), pérdida de peso marcada (anorexia).
• Dermatológicos: Exantemas de inicio temprano (1-2%). Casos raros de eritema multiforme o Síndrome de Stevens-Johnson en pacientes susceptibles a las sulfas.

Interacciones Clínicas

• Inductores de CYP3A4: La fenitoína, carbamazepina y fenobarbital aceleran el aclaramiento metabólico de la zonisamida, reduciendo su vida media a 25-30 horas, requiriéndose ajustes ascendentes de dosis progresivos.
• Inhibidores de CYP3A4: El ketoconazol o zumo de pomelo aumentan los niveles séricos de la zonisamida, requiriéndose monitorización estrecha de la tolerancia cognitiva del compuesto.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: D. Elevado potencial teratógeno demostrado; asocia incremento sustancial de defectos cardíacos septales fetales, microcefalia y retraso del desarrollo posnatal. Evitar en gestantes. Lactancia: Contraindicada de forma relativa debido al paso marcado a leche materna (cociente leche/plasma ~0.7) y su prolongada vida media sistémica. Monitorizar sedación.