Perampanel

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Fycompa.
Grupo: Antiepiléptico de tercera generación, derivado de la piridona.

Mecanismo de Acción

El perampanel actúa mediante el **antagonismo selectivo y no competitivo de los receptores de glutamato de tipo AMPA** (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato) localizados en las membranas postsinápticas neuronales de la corteza y el hipocampo. Al unirse a un sitio alostérico específico en el canal iónico, bloquea la entrada masiva de sodio y calcio en respuesta a la liberación presináptica de glutamato, suprimiendo de manera potente la propagación de corrientes despolarizantes del foco epileptógeno.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida y completa por vía oral; biodisponibilidad del 100%. No se altera por los alimentos. El pico plasmático se alcanza a las 2-3 horas de la toma.
• Distribución: Muy elevada unión a las proteínas plasmáticas (>95%), principalmente a la albúmina sérica. El volumen de distribución es de 1.1 L/kg. Cruza con facilidad la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: Hepático oxidativo catalizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 (70%) y CYP3A5, generando múltiples metabolitos inactivos.
• Excreción: Fecal (>70%) y renal (22%) principalmente en forma de metabolitos desmetilados inactivos.
• Vida media (t_1/2): Extremadamente prolongada: 105 horas en adultos sanos. Permite un estado de equilibrio estable y disminuye el impacto clínico inmediato de los olvidos terapéuticos.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Terapia adyuvante en crisis focales (con o sin generalización secundaria) a partir de los 12 años de edad.
• Terapia adyuvante en crisis generalizadas tónico-clónicas primarias en pacientes diagnosticados de epilepsia generalizada idiopática.

Dosificación y Ajustes

• Pauta de Titulación estándar (Adultos):
  • Semanas 1 y 2: 2 mg una vez al día por la noche.
  • Semanas 3 y 4: 4 mg una vez al día por la noche.
  • Semanas siguientes: Incrementar de 2 mg cada dos semanas hasta un máximo de 12 mg/día.
• Rango terapéutico común: 4-8 mg/día (en crisis focales); 8-12 mg/día (en crisis tónico-clónicas).
• Insuficiencia Renal: No recomendada en pacientes con depuración de creatinina Cl_Cr < 30 ml/min o en hemodiálisis por falta de datos.
• Insuficiencia Hepática: Disminuir la dosis inicial un 50% y limitar la dosis máxima de mantenimiento a 6 mg/día (en Child-Pugh A) o 4 mg/día (en Child-Pugh B). Contraindicada en Child-Pugh C.

Seguridad

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o excipientes.
• Presencia de trastornos psiquiátricos severos inestables previos (como esquizofrenia o antecedentes de violencia).

Efectos Adversos (RAM)

Alerta Negra de Seguridad · Riesgo de Conducta Homicida

El perampanel asocia una advertencia de seguridad de la FDA de recuadro negro debido al riesgo elevado de inducir **reacciones neuropsiquiátricas graves que cursan con ideación suicida, hostilidad extrema, ideación homicida y conductas violentas u homicidas reales**. Estos efectos son dependientes de la dosis y de la velocidad de titulación. Exige monitorización continua del comportamiento y suspender el fármaco inmediatamente si se objetiva agresividad extrema.

• Neurológicos: Mareo postural severo, somnolencia, fatiga crónica, ataxia motora con inestabilidad de la marcha simétrica (muy frecuente), disartria transitoria de inicio precoz.
• Metabólicos: Aumento del apetito moderado, ganancia de peso (moderada), náuseas de origen central.

Interacciones Clínicas

• Con Inductores de CYP3A4: La carbamazepina, fenitoína y fenobarbital reducen de forma masiva los niveles séricos de perampanel en un 50-70% por inducción de su aclaramiento hepático, requiriéndose duplicar la dosis máxima de perampanel.
• Efecto sobre Anticonceptivos: A dosis superiores a 12 mg/día, el perampanel disminuye de forma marcada la eficacia de anticonceptivos orales que contienen estrógenos.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: C. Datos en humanos muy limitados; los modelos de gestación en animales no reportan teratogenicidad ósea directa, pero asocian toxicidad embriofetal de largo plazo. Evitar en gestantes. Lactancia: Contraindicada de forma relativa; se excreta en leche alcanzando concentraciones considerables en el lactante. Monitorizar letargia.