Safinamida

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Xadago.
Grupo: Antiparkinsoniano, inhibidor reversible selectivo de la enzima monoaminooxidasa tipo B y modulador de canales de sodio/calcio.

Mecanismo de Acción

La safinamida actúa mediante un doble mecanismo de acción complementario, dependiente de la concentración libre:

1. Mecanismo Dopaminérgico (Selectivo de MAO-B): Inhibe de forma reversible, selectiva y de alta afinidad a la enzima MAO-B en el estriado glial, prolongando de forma indirecta la permanencia de la dopamina extracelular. Presenta una selectividad de unión 1000 veces superior por la MAO-B frente a la MAO-A.
2. Mecanismo Glutamatérgico (Canales Iónicos): Bloquea de forma selectiva los canales de sodio dependientes de voltaje en su estado inactivo, modulando de forma secundaria la entrada de calcio por los canales de tipo N/P y deprimiendo la liberación presináptica excesiva de glutamato. Este mecanismo disminuye el desarrollo de discinesias de pico de dosis.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida y casi completa por vía oral; biodisponibilidad del 95%. No se retrasa por la presencia de alimentos. El pico plasmático se alcanza a las 2 horas.
• Distribución: Muy elevada unión a las proteínas plasmáticas (90%). Volumen de distribución amplio de 1.8 L/kg. Atraviesa con rapidez la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: Hepático oxidativo catalizado principalmente por amidasas plasmáticas y por la isoenzima CYP3A4. Genera metabolitos inactivos.
• Excreción: Renal (80%) principalmente en forma de metabolitos desmetilados inactivos y un 10% en forma inalterada.
• Vida media (t_1/2): 20 a 26 horas, idónea para una administración única diaria.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante de la Enfermedad de Parkinson Idiopática avanzada con fluctuaciones motoras ("wearing-off"), en combinación con una dosis estable de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida.

Dosificación y Ajustes

• Dosis Inicial: 50 mg una vez al día por vía oral.
• Incrementos: Tras 2 semanas de buena tolerancia, incrementar a 100 mg una vez al día por vía oral (dosis máxima autorizada).
• Insuficiencia Hepática: Disminuir la dosis diaria a 50 mg/día en cirrosis compensada Child-Pugh B; contraindicada de forma absoluta en Child-Pugh C por la vía de eliminación dependiente de CYP3A4 hepático.
• Insuficiencia Renal: No requiere ajustes en insuficiencia renal moderada a grave.

Seguridad

Contraindicaciones

• Uso concomitante con otros inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o con **petidina, tramadol o metadona** (riesgo de síndrome serotoninérgico severo e hipertermia).
• Insuficiencia hepática grave descompensada (Child-Pugh C).

Efectos Adversos (RAM)

• SNC: Discinesias transitorias de inicio temprano (ocurre en un 10% de los pacientes; requiere reducir la dosis de levodopa un 10-20% al iniciar), alucinaciones visuales, insomnio de conciliación, mareo, cefalea.
• Gastrointestinales: Náuseas transitorias, estreñimiento motor, dolor abdominal.
• Oftálmicos: Cataratas de inicio tardío en modelos experimentales; se recomienda monitorización oftálmica periódica en ancianos predispuestos.

Interacciones Clínicas

• Inhibidores de CYP3A4: El ketoconazol o voriconazol aumentan de forma moderada los niveles de safinamida, requiriéndose monitorización de la tolerancia cognitiva del compuesto.
• Antidepresivos: Riesgo de síndrome serotoninérgico en combinación con linezolid, tramadol, triptanes, hipérico (Hierba de San Juan) y litio.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: C. Datos en humanos muy limatados; asocia disminución del crecimiento embrionario en animales. Lactancia: Contraindicada de forma absoluta. Al igual que otros dopaminérgicos, **inhibe de forma potente la liberación de prolactina** hipofisaria de forma refleja, suprimiendo la lactancia, además de excretarse en leche materna.