Levodopa / Carbidopa (y Benseracida)

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Sinemet, Madopar, Duodopa.
Grupo: Precursor inmediato de la dopamina (isómero levógiro) combinado con un inhibidor periférico de la enzima dopa-descarboxilasa.

Mecanismo de Acción

La levodopa es un aminoácido neutro precursor inmediato de la dopamina. Cruza de forma activa la barrera hematoencefálica a través del transportador LAT-1, donde es descarboxilada de forma central en las terminales nerviosas estriatales presinápticas por la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (DDC), restaurando el tono dopaminérgico y estimulando los receptores D₁ y D₂ postsinápticos.

Efecto del Bloqueo Periférico de DDC (Carbidopa/Benseracida) \text{Levodopa sola} \longrightarrow \text{Metabolización periférica del 99\% por DDC y COMT} \longrightarrow \text{Náuseas severas, arritmias y nulo efecto central} \\ \text{Levodopa + Carbidopa} \longrightarrow \text{Inhibición periférica de DDC} \longrightarrow \text{Aumento del 10\% de Levodopa libre que cruza la BHE}

La carbidopa y la benseracida son inhibidores competitivos de la DDC periférica que **no cruzan la barrera hematoencefálica**, impidiendo de forma específica el catabolismo periférico de la levodopa y minimizando sus efectos adversos autonómicos.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida en el duodeno mediante transporte activo por el transportador LAT-1. Presenta una **competencia con aminoácidos de la dieta** (las comidas ricas en proteínas disminuyen de manera drástica su absorción y eficacia clínica). El pico plasmático se alcanza a la hora de la toma en ayunas.
• Distribución: Unión baja a proteínas plasmáticas (10-30%). El volumen de distribución es de 1.6 L/kg. Cruza con facilidad la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: En ausencia de inhibidores periféricos, la levodopa es metabolizada principalmente por descarboxilación periférica a dopamina (99%), y en menor medida por O-metilación catalizada por la enzima COMT a 3-OMD. Al asociar carbidopa, la vía de la COMT se vuelve predominante periféricamente.
• Excreción: Renal (80%) en forma de ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) conjugados.
• Vida media (t_1/2): Corta plasmática de 1-1.5 horas, incrementándose a 2-2.5 horas en asociación con carbidopa o benseracida. Requiere múltiples tomas diarias.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento sintomático de elección de la Enfermedad de Parkinson Idiopática (fase inicial y avanzada).
• Parkinsonismo sintomático secundario (postencefalítico, de origen aterosclerótico, o inducido por monóxido de carbono). (Nota: No es eficaz en el parkinsonismo inducido por neurolépticos).

Dosificación y Ajustes

• Inicio (Comprimidos de liberación inmediata): 50-100 mg de levodopa combinada con 12.5-25 mg de carbidopa tres veces al día (después de las comidas en el inicio para disminuir náuseas; luego antes de las comidas para mejorar la absorción).
• Titulación: Incrementar 50-100 mg de levodopa semanales hasta obtener respuesta óptima. Rango habitual: 300-1000 mg de levodopa/día (repartidos en 3 a 6 tomas).
• Sistemas Avanzados: Infusión intestinal continua de gel de levodopa/carbidopa (Duodopa) mediante sonda de gastrostomía percutánea (PEG-J) en pacientes con fluctuaciones motoras refractarias.
• Insuficiencia Renal / Hepática: No requiere ajustes especiales de dosis, pero se recomienda precaución clínica en insuficiencia hepática Child-Pugh C.

Seguridad

Contraindicaciones

• Uso concurrente de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) (riesgo de crisis hipertensiva por acumulación sináptica masiva de catecolaminas).
• Glaucoma de ángulo estrecho agudo inestable.
• Antecedente personal de melanoma maligno metastásico o lesiones sospechosas no diagnosticadas (la levodopa es precursora de la síntesis de melanina).

Efectos Adversos (RAM)

Las Fluctuaciones Motoras a Largo Plazo

Tras un periodo de tratamiento continuado de 3-5 años ("luna de miel" de la levodopa), el 50% de los pacientes experimentan fluctuaciones motoras severas, tales como el fenómeno de **deterioro de fin de dosis (wearing-off)**, el fenómeno de fluctuaciones bruscas de movilidad/inmovilidad **(on-off)**, e **hipercinesias o discinesias coreoatetósicas involuntarias de pico de dosis**. Esto responde a la pérdida progresiva de la capacidad amortiguadora de las terminales presinápticas estriatales residuales.

• Gastrointestinales: Náuseas persistentes, vómitos, dolor de estómago moderado de inicio temprano (mitigados por administrar el fármaco con agua o aumentando el porcentaje de carbidopa).
• Cardiovasculares: Hipotensión ortostática severa, mareos posturales, palpitaciones, taquicardia sinusal transitoria, extrasístoles cardíacos.
• Psiquiátricos / Del Campo del Control: Alucinaciones visuales vívidas de inicio tardío (frecuente en ancianos), delirio de persecución, pesadillas, trastorno de control de impulsos (por hiperestimulación mesolímbica).

Interacciones Clínicas

• Neurolépticos / Antipsicóticos típicos: El haloperidol, tioridazina o clorpromazina bloquean los receptores D₂ centralmente, anulando de forma absoluta el efecto terapéutico de la levodopa. (Nota: Si se requiere tratar la psicosis inducida, solo se autoriza la clozapina o la quetiapina).
• Vitamina B6 (Piridoxina): Actúa como cofactor de la enzima DDC, acelerando el catabolismo periférico de la levodopa y disminuyendo su eficacia, salvo que se asocie carbidopa.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: C. Los modelos de gestación en animales asocian anomalías viscerales y esqueléticas fetales. Se desaconseja de forma absoluta. Lactancia: Contraindicada de forma absoluta. La levodopa **inhibe la secreción de prolactina** hipofisaria de forma potente, suprimiendo la lactogénesis de forma refleja, además de excretarse en leche materna.